肺癌化疗副作用的处理课件

肺癌化疗副作用的处理前言

近几十年来，随着新的抗癌药物的不断研制，肿瘤化疗的广泛应用，疗效有了较大的改善。但是，目有临床使用的抗癌药物的选择性不高,敌我不分，在杀伤肿瘤细胞的同时对机体正常细胞，特别是增殖旺盛的细胞具有损害作用。成为限制用量、阻碍疗效发挥的主要问题。因此，尽早地预测毒副反应并及时进行有效的处理，对于保证顺利完成治疗及提高长期生活质量是至关重要的。一、骨髓抑制大多数抗癌药物均有不同程度的骨髓抑制，且常为剂量限制性毒性。由于血细胞半衰期不同，化疗后通常粒细胞减少发生较快，血小板减少次之，而贫血发生较晚。粒细胞减少的主要后果为严重感染，严重感染与粒细胞减少的程度和持续时间有关。所以，在临床用药时要注意尽量不要对造血系统近期、中期和延期毒性反应的抗癌药物联合应用。每次疗程前及治疗中定期复查血象，并据此调整药量。当粒细胞降低于1.0×109/L，并且持续7天以上，发生严重感染的机会明显增加，此时病人无论有无发热，均可予预防性抗菌素治疗，新鲜血输注。如病人出现发热，应及时做血培养和可疑感染部位的培养，并尽快联合使用有效的广谱抗菌药物。

近年来，临床开始应用基因重组的集落刺激因子配合舯瘤化疗，取得了很好的效果。G-CSF和GM-CSF刺激粒细胞/单核细胞的形成和向外周血释放，能显著减轻化疗药物引起的骨髓抑制，加快外周血象的恢复。2．血小板减少临床上化疗后血小板减少而导致严重出血的并发症并不常见，当血小板低于2万，内脏出血的危险性加大；当血小板低于1万时，容易出现中枢神经系统出血、胃肠道大出血，对于化疗引起的血小板显著减少，可使用低剂量糖皮质激素（例如强的松10mg，每日1～2次），并给予血小板悬液输注。最新研究发现了一些能促进血小板生长的细胞因子，例如TPO、白介素-III和白介素-XI。二、消化系统毒性1．恶心呕吐是抗肿瘤治疗中的一个重要而常见的并发症，几乎所有的化疗药均有致吐潜能。严重的呕吐可导致脱水、电解质失调、衰弱，甚至使患者拒绝再次治疗。呕吐的机理为：①化疗药物直接刺激胃肠道引起呕吐；②化疗药物可引起肠壁嗜铬细胞释放5-HT，后者作用于小肠的5-HT受体，通过迷走神经传至位于第四脑室的化学感受诱发区（CTZ）（5-HT也可直接激活CTZ的5-HT3受体），CTZ再将神经冲动传至呕吐中枢引发呕吐。

化疗引起的呕吐通常有三种表现形式：①立即呕吐：使用化疗后24小时以内发生的呕吐；②延迟呕吐：是指化疗24小时以后至第5～7天所发生的呕吐；③先期呕吐：是指病人在第一个治疗周期经历了难受的急性呕吐之后，在下一次化疗给药之前所发生的条件反射性呕吐。值得提出的是，频繁的恶心、呕吐可使病人出现脱水、电解质失调、衰弱。极个别的剧烈呕吐还可引起胃贲门部粘膜撕裂出血，使病人出现呕血，进而导致出血性休克，此外长时间剧烈呕吐降低了患者对化疗的耐受力，并对化疗产生恐惧心理甚至中断治疗。因此，呕吐的治疗需要综合治疗，正确的护理、心理治疗与药物治疗具有同等的价值，控制呕吐的药物通常需要联合应用，其原则是：联合药物通常需要联合应用，其原则是：联合的药物应用不同的作用机理，疗效能相加而不是毒性重叠。如地塞米松和胃复安、5-HT3受体拮抗剂联合应用能增加疗效；安定和胃复安联用，既可减少病人的焦虑，又能减少胃复安的锥体外系症状。2．粘膜炎、腹泻、便秘

化疗药物容易引起口腔炎、口腔溃疡、唇舌损害、食道炎。最常引起粘膜炎的药物是甲氨喋呤、抗生素类和氟脲嘧啶，治疗上以对症为主，如口腔溃疡疼痛可用局麻药止痛等、溃疡贴、康复新嗽口液。化疗药物还常引起腹泻和便秘。化疗药物所致腹泻程度，世界卫生组织规定轻度为发生在两天以内的暂时性腹泻；中度为虽然腹泻已超过两天，但病人仍能耐受，不需要治疗；重度为病人由于腹泻已不能耐受，需要立即给予治疗；严重度腹泻为发生血性腹泻。最常引起腹泻的化疗药物有5-氟尿嘧啶类（包括优福啶，嘧福啶，氟铁龙和希罗达），氨甲喋呤，阿霉素，阿糖胞苷和顺铂等，尤其是当药物剂量提高时，更容易发生严重腹泻；氟脲嘧啶大剂量或连续用药可导致严重腹泻甚至血性腹泻。。因此，病人在化疗期间发生腹泻应及时与经治医师联系。医师应该根据腹泻程度，大便性质，尤其注意是否为血性或肠粘膜排出，所应用的化疗药物种类，剂量，化疗所进行的阶段以及病人的具体情况等综合考虑，做出是否需要停止化疗以及给予对症支持治疗等决定。无论如何，在化疗期间出现中度以上腹泻者，应考虑为药物不良反应，是暂停化疗的指征。对接受氟尿嘧啶类静脉注射化疗期间，特别是剂量较大时，应严防严重腹泻发生。当腹泻伴有腹痛，或血性腹泻或肠粘膜排出者，应立即停止化疗。治疗上以对症为主，明显腹泻可给予易蒙停、思密达等肠道粘膜保护剂；补充足够的液体达到满足机体需要和加速药物排出目的，补充足够营养和电解质，必要时暂时禁食和应用抗生素防治肠道感染，以利肠粘膜恢复正常。3．肝脏毒性多抗肿瘤药物在肝内代谢转换，可导致不同程度的肝损害。多数以ALT（SGPT）升高为主,一般情况下为一过性，发生于化疗后7～14天，停药给予保肝治疗后很快恢复。关键在于及时发现，因此在化疗前、中、后应定期作肝功能检查，肝功能异常病人应慎用或禁用肝损大的药物，并根据损伤情况调整用药剂量。化疗开始前肝功能检查应在正常范围。化疗药物引起的肝损害主要有三个方面：①中毒性肝炎：由于药物或代谢物直接引起急性肝细胞功能障碍，表现为SGPT升高，可产生胆汁淤积和脂肪浸润，常见的药物有氨甲喋呤、左旋门冬酰胺酶、阿糖胞苷、足叶乙甙等；②静脉闭塞性肝病：由于肝静脉内皮细胞受损，血栓形成和肝细胞坏死，造成肝小叶小血管闭塞、静脉回流障碍，表现为SGPT升高、腹水、肝肿大和肝性脑病，常见的药物有氮烯咪胺、6-巯基嘌呤、放线菌素等；③肝纤维化：甲氨嘌呤如长期应用可导致纤维化，尤其是牛皮癣患者和老年病人多见，这种纤维化可导致肝硬化，长期小剂量给药较大剂量脉冲治疗更易发生。化疗中尤其应注意饮食，合理营养、充足营养，以期提高机体对化疗的耐受力，保证化疗顺利完成，促进康复。化疗病人多口渴心烦，宜多吃水果，西瓜等清凉健胃、消渴除烦的食品，不宜过食辛辣及油腻之物，食物以清淡些为佳。化疗后不宜食生冷食物、粗糙的食物及水果。一般而言，癌症病人以高蛋白、高热量、高维生素饮食为主，主张食谱的多样化，以补充化疗对身体的消耗。常规剂量的甲氨喋呤很少引起肾毒性，在大剂量用药时，其原形及代谢物可沉积于肾小管而产生急性肾毒性，故在用药期间应给予碱化尿液及水化。

丝裂霉素的肾毒性低于顺铂，临床上可表现为缓慢发展的血肌酐升高或暴发性微血管病溶血性贫血（MAHA），其发生与药物的累积剂量有关，有报告丝裂霉素的累积量超过70mg/m2时，MAHA的发生率可高达25%～30%。MAHA临床表现为严重的溶血性贫血，1～2周后出现肾功能障碍，输血可促发或加重MAHA，所以丝裂霉素给药时应避免或尽量减少输血。2．膀胱炎

引起膀胱炎的主要药物是环磷酰胺和异环磷酸胺，这两种药物在体内的代谢产物丙烯醛是引起膀胱上皮损伤的主要致病因素，通常在静脉给药，尤其是大剂量的给药后早期发生。表现为出血性坏死性膀胱炎。故在大剂量应用环磷酰胺和异环磷酰胺时，除大量饮水和碱化尿液外，还需给予泌尿道保护剂，常用药物为巯乙磺酸钠，其能与丙烯醛形成无毒性化合物硫醚，一般在给予环磷酰胺和异环磷酰胺的0时、4时、8时分别给予上述药物剂量的20%的巯乙磺酸钠。另外，膀胱炎还可出现在膀胱内灌注化疗或生物调节剂、骨髓移植预处理时。四、心脏毒性蒽环类药物是引起心脏损害的最主要药物，尤其是阿霉素。引起的心脏毒性有急性、慢性两种。11%的病人接受阿霉素后可出现急性毒性，表现为非特异性心电图变化如T波平坦、ST-T段压低和偶发室早，这种急性毒性与阿霉素的总剂量无关，而且时间短暂，一般不影响继续用药。连续应用阿霉素达到一定剂量时可出现慢性严重的损害，表现为可导致心力衰竭的心肌病，有报告阿霉素总剂量400mg/m2时，发生率为3%；550mg时为11%；剂量800＞mg/m2发生率可达18%。故临床上推荐的阿霉素累积总剂量不超过500mg/m2，但在年老体弱、有心脏病史、纵隔放疗后的病人，总剂量不应超过350mg/m2。关于阿霉素的心脏毒性发生机理，一般认为主要是自由基的作用。动物试验和体外试验也显示VitE和辅酶Q10等药物可降低阿霉素的心脏毒性，故目前临床上在阿霉素治疗时给予上述药物保护心脏。五．呼吸系统毒性引起肺损伤的抗癌药物种类繁多，目前已涉及每一类化疗药物，如博莱霉素、丝裂霉素、马利兰、甲氨喋呤等等。抗癌药物引起的肺损害按病变性质主要可分为以下二类：1．肺嗜酸细胞浸润综合征（PIE）

属于过敏反应，表现为弥漫性间质性肺炎，末梢血嗜酸细胞增多的急性肺病损害。临床常见于博莱霉素、甲氨喋呤和甲基苄肼。患者在用药数小时至数日内出现急性发作，一般表现为急性呼吸困难、不明原因的干咳和发热。化验检查可见周围血嗜酸细胞增多，X线表现为两肺间质浸润，大多数表现为双侧弥漫性斑点状病变，呈外向性分布。一般预后尚可，停止化疗和给予糖皮质激素及抗过敏药后可迅速消退。2．间质性肺炎、肺纤维化

表现为进行性活动后呼吸困难、干咳、疲劳和不适。预后较差，且停药后症状呈进行性不可逆者较多。临床上多见，几乎见于所有导致肺损害的抗癌药物。（1）博莱霉素

是引起慢性肺损害的主要药物，发生率2%～40%，其发生率与下列因素密切相关：A.剂量超过450～500mg以上者肺损害发生率明显上升；B.年龄＞70岁；C.6个月内曾用过博莱霉素，再次给药；D.放疗、氧疗、肾衰可加重本药的肺损伤。临床表现上可分为急性型和慢性型。慢性型多在停药后3～6月发病，主要表现为间质性肺炎、肺纤维化。诊断本病后应立即停用博莱霉素。治疗包括肾上腺糖皮质激素和氯喹等纤维母细胞抑制剂、中药活血化瘀和软坚化结药。六、皮肤损害1．脱发

脱发是多种药物的常见副作用，如阿霉素、鬼臼乙叉甙等，它会给病人的心理（特别是年轻女性）带来不良影响。正常人体的头发包括二部分，其一是位于头皮表面以上的部分叫毛干，其二是位于头皮内的部分叫毛根。毛根的下端膨大称为毛囊，毛囊是毛发生长、发育、营养的部分。正常人的头发是呈周期性的生长和停止生长的。生长期3～4年，在这期间，头发从毛囊长出，增长并从中得到营养。之后，大约经历3个月的停止生长期后，头发自然脱落。只不过人体全部头发或互相邻近的头发并不处在同一个生长周期，所以，人的头发随时有脱落和生长，但脱落的头发数量并不多，这是生理现象。

多数化疗药物在治疗肿瘤的同时，往往对头皮内的毛囊细胞有损伤作用，在病人身上表现为不同程度的头发脱落。世界卫生组织规定最轻的脱发为只有少量头发脱落；比较重的脱发指头发全部脱落，停止化疗一定时间后，头发重新长出；中度脱发则介于上述二种之间；有些药物（如紫杉醇）或长期化疗时可以引起严重脱发，即头发全部脱落；有时停止化疗以后也不能重新长出，这种情况在化疗过程中极少见到。一般情况下，脱发常在用药后1～2周发生，在2月内达到最显著，化疗后脱发为可逆性，通常在停止化疗后1～3月毛发开始再生。有时重新长出的头发会比原有头发更黑或发生卷曲等变化。并非所有的化疗药物都会引起脱发，脱发程度也不完全一样。2．药物局部反应（1）．栓塞性静脉炎

有些药物由表脉给药时，常可引起静脉炎，表现为静脉部位疼痛、发红，沿静脉皮肤色素沉着和静脉栓塞。预防方法最好通过莫菲氏滴管将煞费苦心物冲入，然后滴入大量液体以减少药物对静脉刺激。（2）．局部组织坏死

当刺激性强的药物外渗入皮下，可表现训轻度红斑、局部不适或疼痛、组织坏死和皮肤溃疡等。药物外渗的预防最为重要，注射此类药物要由经过训练的人员操作，应选择暴露的大静脉，必要时可行静脉插管。一旦外渗，应及时给予局部封闭，有些药物可适当选择其解毒剂，如蒽环类药物可二甲亚砜外敷，丝裂霉素外渗可用VitB6局部注射等等。

3．色素沉着

BUS（马利兰）、CTX、DTIC、ADM、5FU、PYM、BLM易引起色素沉着和皮炎，其中5FU可引起全身性皮肤色素加重和注药血管外皮肤色素明显加重或见红斑，CTX和BLM可引起甲床色素沉着和指甲变形，化疗后冲洗血管可以减轻对局部血管的刺激，减少血管外皮肤色素加重的发生率。七、神经毒性抗癌的神性毒性较为常见，主要表现为周围神经病变及急、慢性脑病。1．长春新碱（VCR）

VCR的抗癌作用是抑制有丝分裂锤的形成，它直接作用于微管蛋白使之不能聚合成微管，微管是神经元的重要细胞骨架，维持神经元的形态及有丝分裂，与轴索的轴浆运输关系密切。VCR的神经毒性均基于对微管蛋白的作用。典型表现为：最早发生跟腱反射消失，随后发展为全反射消失，肢端对称性感觉异常，肌无力、垂足和肌萎缩。自主神经病变可发生便秘、麻痹性肠梗阻、尿潴留和体位性低血压。颅神经受累可出现视神经病变、复视等，1%~2%病人可出现惊厥。毒性通常是可逆性，单纯腱反射消失或肢端麻木，停药后1～3月即有可能恢复。足下垂、步态不稳、颅神经麻痹等需减药或停药后数月才能逐渐好转，并有部分不能完全恢复，目前尚无有效的治疗方法。2．顺铂

顺铂的神经毒性表现为末梢神经炎、自主性神经病变、癫痫大发作、脑病等，发生率可达50%，其发生与累积剂量有关，但也存在个体差异，累积剂量达300～500mg/m2时，发生率蛤显增加，其发生机制可能与无机铂要神经元的累积有关。神经毒性的恢复较慢，有时需要几个月的时间，并且治疗效果差。3．氨甲喋呤（MTX）

引起神经毒性主要发生在鞘内用药时，可出现脑膜刺激症，甚至可出现急性横贯性脊髓炎，出现肢体瘫痪等。反复鞘内给药，尤其昌经脑室给药，可引起进展性坏死性白质脑病，出现神经错乱和痴呆，伴有惊厥、震颤等。MTX静脉给药也可引起脑病，尤其是同时脑部放疗和在剂量用药时，表现与鞘内给药时相似。另外，如5-Fu、左旋门冬酰胺酶、紫杉醇等也可引起神经系统毒性。八、过敏反应许多药物可引超敏反应，有时情况发生突然，甚至危及生命，临床上常见的引起过敏反应并成为限制性毒性的药物为左旋门冬酰胺酶、泰素。左旋门冬酰胺酶可引起威胁生命的抗原抗体过敏反应，临床表现为喘鸣、皮疹、血管水肿性肢体疼痛、低血压等。高危因素有既往其他药物过敏史、重复用药、连续应用超过15次或停药2周后第二次应用时，剂量超过6000IU/m2以上。静脉用药较肌肉注射发生率高。紫杉醇是目前认为较有效的抗癌新药，但应用时可以引起过敏反应。临床表现为I型过敏反应，表现为哮喘、血管水肿、低血压。发生过敏的原因是由于药物的溶解剂——蓖麻油引起。故临床应用前应预先给予皮质类固醇（如地塞米松）、苯海拉明和H2受体拮抗剂（如西米替丁或雷尼替丁），已成为常规治疗前给药。。九、性腺毒性随着肿瘤化疗疗效的提高，长期生存患者增多，生殖细胞分裂较快，因此易受抗癌药影响，所以化疗药物可影响生殖细胞的产生，对生殖细胞有致突变作用以及对胎儿有致畸作用。特别是烷化剂类容易引起男性睾丸萎缩，精子减少和缺乏，女性患者卵巢功能受损、子宫内膜增生低下、永久性卵巢衰竭、闭经及不育、不妊。部分年轻患者在化疗停止后至少2年生殖功能才可能恢复，所以接受化疗药物治疗的患者，为了本身及孩子的健康，不宜过早生育。化疗药物的影响与药物的种类、剂量、患者年龄和性别有关。对成年人，烷化剂可引起精子减少联合化疗的影响更为显著，例如MOPP方案可使80%男性病人发生常常是不可逆性的性腺发育不全，表现为睾丸萎缩、精子缺乏；40%～50%的女性病人发生卵巢功能障碍。化疗对青春期前的患儿的性腺功能也有一定的影响。据报道，青春期前接受环磷酰胺400mg/kg的患者，30%发生性功能损害，化疗药物主要损害生殖上皮，对间质细胞影响不大。值得注意的是化疗药物特别是烷化剂可明显影响青春期儿童的生殖细胞产生和内分泌功能，许多男性患儿发生男性女性型乳房，伴有血清FSH和LH水平升高，血清睾酮水平降低。化疗对青春期前及青春期卵巢影响资料很少。急性淋巴细胞白血病的女孩接受VCR、MTX化疗后，80%以上卵巢功能正常，提示未成熟的卵巢对细胞毒性药物相对不敏感。化疗药通过胎盘影响胎儿的生长发育，进而造成畸形。其作用机制，首先是化疗药物通过胎盘，穿过细胞膜，进行简单的扩散，化疗药物扩散能力的大小决定于药物分子大小、极化程度、脂溶性质的高低。然而大多数化疗药物应用到母体后，进入血流，总有一定量的化疗药物输入胎儿。相当多的抗癌药还可影响染色体，引起畸胎