第七节-调血脂药课件

第七节调血脂药LipidRegulators血脂(Blood-Lipid)血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡如果比例失调则表示脂代谢失常血脂Blood-Lipid血脂Blood-Lipid血脂Blood-Lipid脂代谢失常高脂血症血浆胆固醇>230mg/100ml甘油三酯>140mg/100ml加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础调血脂的重要性超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B能促进动脉粥样硬化的形成和发展超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段调血脂药物分类（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物胆汁酸结合树脂羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂植物固醇类（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物烟酸类苯氧乙酸酯类胆固醇合成吸收排泄主要学习内容一、苯氧烷酸类药物吉非罗齐二、烟酸及其衍生物烟酸三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他丁吉非罗齐吉非贝齐Gemfibrozil结构与化学名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid125结构特点羧基药物降脂活性作用的必要条件戊酸的衍生物发现-idea利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用发现-筛选结果对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选作用最为显著的是Clofibrate（氯贝丁酯）发现-Clofibrate不良反应较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率目前临床上已比较少用发现-Gemfibrozil评价数以百计的苯氧基烷酸类衍生物应用于临床的约30个Gemfibrozil代表非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。合成丙二酸二乙酯合成法作用有明显的降甘油三酯作用主要降低极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）降低较少作用机制尚不完全清楚已知能抑制肝脏分泌脂蛋白（尤其是VLDL）抑制甘油三酯合成还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用吸收和代谢在体内被广泛代谢尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出Gemfibrozil的构效关系二、烟酸及其衍生物烟酸Nicotinicacid发现烟酸类维生素维生素B5或维生素PP曾发现大剂量的Nicotinicacid可降低血浆中的甘油三酯抗动脉粥样硬化作用与Nicotinicacid的维生素作用无关烟酸的前药作用特点Nicotinicacid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱Nicotinicacid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值最近确认Nicotinicacid为少有的脂蛋白LP降低药NicotinylalcoholNicotinicacid的还原产物（生物前体）在体内可被生物氧化为Nicotinicacid而起作用不适反应较少三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑剂内源性胆固醇在细胞质中完成由乙酸经26步生物合成羟甲戊二酰辅酶A还原酶----合成全过程中的限速酶能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸为体内胆固醇合成的关键HMG-CoA

洛伐他汀

Lovastatin结构特点发现1976年桔青霉菌的培养提取物中发现康帕定（Compactin）抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇发现后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了LovastatinLovastatinMevastatin发现得到Compactin的活性代谢物普伐他丁Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin他汀类药物辉瑞的Lipitor（阿托伐他订）默克的Zocor（辛代地汀）BMS的Pravachol／Mevalotin（普伐他汀）拜耳公司的Lipobay／Baycol（西立伐他汀）诺华的Lescol（氟伐他汀）商业成功洛伐他汀1995年销售额为14亿美元，占当时世界药物销售额第四位；辛伐他汀目前在100多个国家销售，有750万患者长期服用，

1998年销售额39.26亿美元，占世界药物销售额第二位；阿托伐他汀上市一年后的1998年销售额达22亿美元；

2000年，销售额突破50亿美圆，位居他汀类药物榜首；

2004年，突破100亿美圆，全球药物销量榜首。浙江海正药业集团来源霉菌发酵辛伐他丁（半合成）理化性质Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物理化性质内酯环能迅速水解产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少体内活化Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物成为（羟甲戊二酰辅酶AHMG-CoA）还原酶的有效抑制剂Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物药理作用可竞争性抑制HMG-CoA还原酶选择性高能显著降低LDL水平并能提高血浆中HDL水平作用机制当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和LDL浓度降低因为肝细胞胆固醇减少，VLDL的合成及释放也相应减少Lovastatin的体内代谢Lovastatin的构效关系发展方向天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应化学结构复杂异构体多,合成不易开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂全合成他汀类药物阿托伐他汀氟伐他汀暂停销售西立伐他汀钠“拜斯停”是2001年进入我国的新处方