低血糖对型糖尿病患者的影响

低血糖对型糖尿病患者的影响第1页/共45页2内容低血糖的定义及其症状2型糖尿病患者中低血糖的发病率低血糖是2型糖尿病患者通过充分的血糖控制后达到阳性结果的障碍基于肠促胰岛激素的治疗方法为充分控制血糖并降低低血糖风险提供新选择第2页/共45页3美国糖尿病学会对低血糖的定义低血糖有如下症状特征

血糖水平低

神经低血糖症状和/或神经症状

摄入碳水化合物后症状缓解所有具有潜在危害的异常低血糖都称之为低血糖症对于使用促胰岛素分泌剂或胰岛素治疗的患者，血糖水平≤3.9mmol/L(≤70mg/dL)为低血糖AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2005;28(5):1245–1249.第3页/共45页4低血糖的症状神经症状1,2神经低血糖症状1,2肾上腺素能症状心悸震颤焦虑/觉醒类胆碱样症状 出汗饥饿感感觉异常认知障碍行为改变精神运动异常抽搐昏迷1型和2型糖尿病控制不佳，1型糖尿病血糖的严格控制以及老龄是影响血糖阈值的因素2,31.CryerPE..JClinInvest.2007;117(4):868–870.2.CryerPE..DiabetesCare.2003;26(6):1902–1912.3.MeneillyGSetal.JClinEndocrinolMetab.1994;78(6):1341–1348.第4页/共45页55低血糖的发病率1993-2005年间因低血糖急诊a的总人数达5百万1

25%的患者入院72%的患者第一诊断为低血糖其中大约44%的病例发生于65岁以上的老人老年患者不容易出现症状性低血糖2a患者为1、2型糖尿病.ICD-9诊断编码:251.0(低血糖昏迷),251.1(其他指定的低血糖),251.2(低血糖,非特定),270.3(亮氨酸诱导的低血糖),775.0(糖尿病母亲出生婴儿低血糖),and775.6(新生儿低血糖).ICD-9编码250.8还包括(有其他特定表现的糖尿病),但除以下联合诊断编码以外:259.8,272.7,681.xx,682.xx,686.9x,707.xx,709.3,730.0–730.2,和731.8.1.GindeAAetal.DiabetesCare.2008;31:511–513.2.MatykaKetal.DiabetesCare.1997;20(2):135–141.第5页/共45页62型糖尿病患者低血糖症状的发病率1.ReproducedwithpermissionofSpringerVerlag.LundkvistJetal.EurJHealthEconom.2005;6(3):197–202.Permissionconveyedthrough

CopyrightClearanceCenter,Inc.2.AsiaRECAP-DMStudyGroup.7thIDFWesternPacificRegionCongress,

Wellington,NewZealand.PosterNo.P45.3.

ÁlvarezGuisasolaFetal.DiabetesObesMetab.

2008;10(suppl1):25–32.自发报告发生低血糖事件的患者,%亚洲和欧洲其他研究中应用口服制剂治疗2型糖尿病的患者自发报告低血糖的发生率结果相似2,3任何胰岛素(n=133)仅用口服制剂(n=176)所有患者(N=309)0102030405060最近1月内低血糖症状的发生率1

第6页/共45页71型和2型糖尿病的低血糖发病率与病程相关1.ReproducedwithpermissionofSpringerVerlag.UKHypoglycemiaStudyGroup.Diabetologia.2007;50(6):1140–1147.Permissionconveyedthrough

CopyrightClearanceCenter,Inc.2.NIDDK2007.Availableat/dm/pubs/statistics/.AccessedDecember12,2008.(n=46)(n=54)(n=103)(n=85)(n=75)由于2型糖尿病患者占所有诊断为成人糖尿病的90%~95%2，故低血糖事件在2型糖尿病患者中发生的绝对数比1型糖尿病患者更多。至少发生1次严重低血糖的比例10.00.81.0磺脲类治疗<2年>5年

胰岛素治疗<5年>15年

胰岛素治疗2型糖尿病1型糖尿病第7页/共45页82型糖尿病低血糖的危害2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏报2,3

即使是无症状的低血糖也对患者有危害4老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高51.Asian-PacificType2DiabetesPolicyGroup.4thEdition.2005;1–58.2.ChicoAetal.DiabetesCare.2003;26(4):1153–1157.3.CanadianDiabetesAssociationClinicalPracticeGuidelinesExpertCommittee.CanJDiabetes.2008;32(suppl1):S62–S64.4.CaliforniaHealthcareFoundation.JAmGerSoc.2003;51(5,suppl):S265–S280.5.MatykaKetal.DiabetesCare.1997;20(2):135–141.第8页/共45页9无症状性低血糖可能被漏报在连续血糖监控的糖尿病人中，超过50%出现过无症状性低血糖(未识别出)1其他研究者也有类似发现2,31.Copyright©2003AmericanDiabetesAssociation.

ChicoAetal.DiabetesCare.2003;26(4):1153–1157.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanDiabetesAssociation.

2.WeberKKetal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2007;115(8):491–494.3.ZickRetal.DiabTechnolTher.2007;9(6):483–492.0255075100所有糖尿病患者1型糖尿病患者患者比例,%2型糖尿病患者55.762.546.6发生≥1次未识别的低血糖事件的患者,%n=70n=40n=30第9页/共45页10严重低血糖的影响和并发症血糖水平102030405060708090100110123456mg/dLmmol/L1.Landstedt-HallinLetal.JInternMed.1999;246:299–307.2.CryerPE.JClinInvest.2007;117(4):868–870.增加心律失常风险1进行性神经低血糖症2延长心脏复极化—

↑

QTc和QTd猝死认知受损行为异常抽搐昏迷脑死亡第10页/共45页11严重并持续的低血糖增加死亡率葡萄糖为大脑的代谢功能所必需1由于大脑自己不能合成葡萄糖，脑组织需要依靠糖循环提供能量1当动脉中葡萄糖水平下降,血液到大脑的葡萄糖传输将变慢，从而使脑组织的代谢受限，甚至脑死亡1低血糖导致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3致命性的低血糖并不仅限于1型糖尿病4致命的磺酰脲类相关性低血糖也有报道.51.CryerPEetal.DiabetesCare.2003;26(6):1902–1912.2.DCCT/EDICStudyResearchGroup.NEnglJMed.2007;356:1842–1852.3.

SkrivarhaugTetal.Diabetologia.2006;49:298–305.4.CryerPE.JClinInvest.2006;116(6):1470–1473.5.ShorrRIetal.ArchInternMed.1997;157:1681–1686.第11页/共45页12严重的低血糖可能导致

2型糖尿病患者QT间期延长P=NSP=0.0003NS=无显著差异.

13名联用胰岛素和格列本脲的2型糖尿病患者参与低血糖钳夹试验;有8名参加了正常血糖试验.目的是为了在至少60分钟的试验中得到稳定的低血糖2.5and3.0mmol/L

(45and54mg/dL).Landstedt-HallinLetal.JInternMed.1999;246:299–307.正常血糖钳夹

(n=8)低血糖钳夹

(n=13)低血糖钳夹后QT间期显著延长增加心律失常风险0360370380390400410420430440450平均QT间期,ms基线(t=0)钳夹后(t=150min)第12页/共45页13CGMS以及Holter监测异常总发生胸痛/绞痛的发作ECG发生异常低血糖5410a6a有症状2610a4a无症状28—2血糖正常无快速变化N/A00高血糖5910血糖快速变化(>100mg/dL/h)509a2aP<0.01与血糖量正常和高血糖相比.胸痛和ECG异常的发生率增加可能与低血糖有关a

参与试验的2型糖尿病患者(n=19;平均年龄,58±16岁),经常性低血糖史,平均HbA1c为7.1%,并伴有冠心病(曾心肌梗死,冠状动脉搭桥术或血管成形术).ECG=心电图;CGMS=连续血糖监控系统.DesouzaCetal.DiabetesCare.2003;26(5):1485–1489.Permissionrequested.第13页/共45页14临床中的低血糖第14页/共45页15152型糖尿病低血糖的危险因素和后果危险因素1使用促胰岛素分泌剂和胰岛素治疗节食或不规律饮食高龄糖尿病患病时间对低血糖的感知受损后果2,3血糖控制不理想其他健康问题1.AmielSAetal.DiabetMed.2008;25(3):245–254.2.Landstedt-HallinLetal.JInternMed.1999;246(3):299–307.3.CryerPE.JClinInvest.2007;117(4):868–870.第15页/共45页1616患者对低血糖风险的担心:

2003年亚洲糖尿病控制现状调查研究15,549名糖尿病患者接受调查96%为2型糖尿病，4%为1型糖尿病结果显示，54%的受访者全部或大部分时间都在担心发生低血糖MohamedM.CurrMedResOpin.2008;24(2):507–514.第16页/共45页1717治疗依从性下降与低血糖症状有关ÁlvarezGuisasolaFAetal.DiabObesMetab.2008;10(suppl1):25–32.(n=652)(n=1045)P=0.0075P<0.0001P=0.0043P=0.0057患者,%72.945.350.263.078.667.757.369.5406080100坚持按照医嘱服药从未受药物副作用影响从未不能遵循治疗计划从不怀疑治疗方案发生低血糖的患者未发生低血糖的患者第17页/共45页18低血糖可能是2型糖尿病患者

血糖控制的障碍低血糖是血糖控制的重要限制因素，并可能成为治疗依从性的显著障碍AmielSAetal.DiabetMed.2008;25(3):245–254.第18页/共45页19糖尿病患者严重低血糖事件

随HbA1c水平降低增高DCCTResearchGroup.NEnglJMed.1993;329(14):977–986.0204060801001205.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.010.5HbA1c,%严重低血糖发生率,每100患者-年糖尿病强化治疗的主要障碍针对1型糖尿病患者的研究第19页/共45页202型糖尿病患者低血糖事件

随HbA1c水平下降增高饮食，磺酰脲或者二甲双胍010203040年度比率,%04567891011近期HbA1c,%ReproducedwithpermissionofElsevier,Inc.,fromWrightetal.JDiabetesComplications.2006;20:395–401;permissionconveyedthrough

CopyrightClearanceCenter,Inc.第20页/共45页21低血糖可能是2型糖尿病患者

血糖控制的障碍对低血糖的恐惧是血糖控制的额外障碍一项针对2型糖尿病患者的研究表明，对低血糖的恐惧感会随着发生低血糖事件的程度由轻到重而增加AmielSAetal.DiabetMed.2008;25(3):245–254.第21页/共45页22低血糖增加糖尿病患者的死亡风险，延长住院时间

低血糖的发生率和住院的时间

低血糖的发生率和1年的死亡率柱代表

95%CI.回顾性群组研究对一教学医院普通病房住院的2582名糖尿病患者的4368次住院进行分析。TurchinA,etal.DiabetesCare.2009Jul;32(7):1153-7.有低血糖的天数0天

1天2天

>2天（4030）（256）（56）（24）有低血糖的天数0天1天2天>2天（2402）（137）（31）（12）第一年死亡分数相对于期望住院时间的改变(天)第22页/共45页23低血糖可能抵消2型糖尿病患者控制血糖获得的受益10251例2型糖尿病患者中的随机、多中心临床试验该临床试验研究强化血糖控制、对升高的HDL-胆固醇和降低的甘油三酯进行治疗以及强化血压控制对主要心血管事件的影响研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的中位水平分别为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致平均随访3.5年后中止强化治疗AccordStudyGroupNEJM2008358242545

研究：控制糖尿病中心血管风险行动

(ACCORD)第23页/共45页24ACCORD:低血糖研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的中位水平分别为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致平均随访3.5年后中止强化治疗（强化治疗组和标准治疗组的死亡率分别为5.0%和4.0%，P=0.04）。ACCORD：治疗对血糖控制的影响ACCORD：治疗对全因死亡率的影响HbA1c(%)时间(年)时间(年)强化治疗强化治疗标准治疗标准治疗发生事件的患者(%)第24页/共45页25ACCORD:低血糖强化治疗和标准治疗的年发生率分别为3.3%和1.1%低血糖的确认方法：每日测定血糖，每次随访专门问卷，但没有系统记录或分析血糖水平第25页/共45页26ACCORD:低血糖BloomgardenZGlucoseControlinDiabetes-ATaleofThreeStudiesDiabCare20083191913低血糖和治疗相互作用显著死亡率（%/年）无严重低血糖患者（N=9546）严重低血糖发生>1次的患者（N=705）第26页/共45页27指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下尽可能使血糖接近正常美国糖尿病协会(2008)

流行病学研究显示，HbA1c从7%降到正常范围将使患者受益更多(尽管从绝对值上看有些小)。因此对于患者而言，达标就是尽可能的使HbA1c接近正常值(<6%)而无明显的低血糖发生aa有严重低血糖、预期寿命有限、微血管或大血管并发症晚期、多种并发疾病或长期糖尿病病史的患者，基本目标很难实现，建议较少考虑严格的HbA1c目标。这些状况的患者应由个体化健康护理小组制定特定的目标。2,31.ADA.DiabetesCare.2008;31(suppl1):S12–S54.

2.SkylerJSetal.DiabetesCare.2009;32(1):187–192.3.JointstatementfromACC,ADAandAHArevisesrecommendationsforglycemictargetsforsomepatients[pressrelease].December17,2008.第27页/共45页28指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下尽可能使血糖接近正常国际糖尿病联盟(2005)生活方式和教育咨询方面的支持，以及逐步调整剂量治疗可以使糖尿病患者的HbA1c达到DCCT验证的低于6.5%(可行并期望的),或更低水平有时提高胰岛素或磺酰脲类的治疗目标可能会增加低血糖的发生风险，特别是对于那些有其他身体或精神疾病的患者选择低成本的药物，但应注意低血糖问题，包括肾损害IDF2005ClinicalGuidelinesTaskForce./home/index.cfm?node=1457.AccessedDecember12,2008.第28页/共45页29OAD=口服降糖药.AdaptedfromDelPratoSetal.IntJClinPract.2005;59(11):1345–1355.Copyright©2005.AdaptedwithpermissionofBlackwellPublishingLtd.已公布的方案更早更积极的干预将

增加患者血糖达标的机会HbA1c

目标患者平均HbA1c

糖尿病病程发展OAD单独治疗饮食和锻炼OAD联用OAD

增加剂量OAD+每日多次胰岛素注射OAD+基础胰岛素传统治疗步骤的达标情况尽早积极治疗的达标情况678910第29页/共45页30葡萄糖吸收口服降糖药的主要作用部位分类1–41.BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.,10thed.Philadelphia:WBSaunders;2003:1427–1483.2.DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131(4):281–303.

3.InzucchiSE.JAMA.2002;287(3):360–372.4.DruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100.胰岛素抵抗肝脏葡萄糖生成过多胰岛素分泌受损↓血糖水平TZD二甲双胍SUDPP4抑制剂葡萄糖依赖性α-葡萄糖苷酶抑制剂第30页/共45页31二甲双胍，磺脲类其他降糖药：

汇总后的低血糖风险Bolenetal.AnnInternMed2007;147:386加权绝对风险差药物1治疗危害更小药物1治疗危害更大汇总效力(95%)研究(纳入患者数)第31页/共45页32二甲双胍、磺脲类药物、其它降糖药物：

低血糖风险Bodmeretal.DiabetesCare2008;31:2086第32页/共45页33与二甲双胍或噻唑烷二酮类相比

服用磺酰脲(格列本脲)的患者低血糖事件发生率更多ADOPT=糖尿病终点进展试验;TZD=噻唑烷二酮类.aP≤0.01治疗组与罗格列酮组之间比较1.KahnSEetal.NEnglJMed.2006;355(23):2427–2443.2.BolenSetal.AnnInternMed.2007;147(6):386-399.ADOPT(新发糖尿病的患者)1TZD(罗格列酮)二甲双胍磺脲类(格列本脲)9.838.7a11.6患者自发报告的低血糖事件,%其他研究也表明，与使用二甲双胍或者TZD治疗相比，使用磺酰脲类的2型糖尿病患者发生的低血糖事件更多2第33页/共45页342型糖尿病患者中GLP-1的作用依赖于葡萄糖NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.*P<.05安慰剂GLP-1分钟胰岛素胰高血糖素空腹血糖250150525020010050403020100mU/L20151006012018024015.012.510.07.55.020015010050Infusion*******************mmol/Lmg/dLpmol/Lpmol/L当血糖达到正常值时效应减弱n=10第34页/共45页35血糖刺激的胰岛素分泌示意图胰岛素HinkeSAetal.JPhysiol.2004;558:369–380.HenquinJC.Diabetes.2000;49:1751-1760.HenquinJC.Diabetes.2004;53:S48-S58.GLP-1GIPGlut2血糖血糖ATP丙酮酸TCAK+钾离子通道

[Ca2+]i触发

cAMPATPAC放大+胰腺细胞GK钙离子通道SUR+GK=葡萄糖激酶SUR=硫脲受体第35页/共45页DPP-4抑制剂的作用机制肠促胰岛素GLP-1和GIP由肠道全天释放，进餐可使其水平增加通过抑制DPP-4增加活性肠促胰岛素的浓度，从而增加并延长该类激素的作用时间活性肠促胰岛激素GLP-1和

GIP释放空腹或餐后血糖摄入食物

胰高血糖素(GLP-1)

肝脏葡萄糖生成肠道DPP-4酶无活性GLP-1X西格列汀(DPP-4抑制剂)

胰岛素(GLP-1和

GIP)葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性胰腺无活性GIPβ

细胞α

细胞外周组织葡萄糖摄取36第36页/共45页37单独服用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者加服格列吡嗪和西格列汀的安全性和有效性比较随机、双盲、非劣性临床试验1172例患者随机给予加用西格列汀10