抗心律失常药物的致心律失常作用课件

抗心律失常药物的致心律失常作用引言CAST试验：心律失常药物抑制试验背景：急性心梗室性心律失常发生率80%-100%，并增加心梗死亡率。医生常用药物控制频发室早，希望降低死亡率。这一作法是否合理需要验证目的：通过抗心律失常药物治疗，减少心梗患者室性早搏及死亡率主持：美国心肺血液病研究所及14个中心方法：多中心、前瞻性、随机、双盲、对照预计时间：10年引言CAST试验影响与评价：（1）CAST试验的意外结果震惊中外，是心脏病学史的里程碑，也是心律失常药物治疗领域（2）药物增加死亡率的机制至今不清，可能与负性肌力、致命性心律失常有关抗心律失常药物安全性研究最重要的事件之一。的致心律失常作用（3）美国FDA规定：I类药物不能用于心梗后无症状的室性心律失常患者，仅限于治疗威胁生命的恶性室性心律失常引言?不论是传统的还是新型的AADs，均有不同程度的致心律失常作用，其发生率与检测方法和药物特性有关，如采用动态心电图或心电生理检查方法检测的AADs致心律失常发生率分别为10%和20%，而不同种类的AADs致心律失常发生率可从6%~37%不等。抗心律失常药物致心律失常作用机制机制一、Ⅰ类AADs致心律失常作用的机制按药物与通道结合解离速度分为?快动力型(IB类)中间动力型(IA类)慢动力型(IC类)??慢动力学药物为三类中作用最强的药物。药物理化特性，如带电量，药物亲水或疏水性也影响药物与Na+结合位点的亲和性。机制心脏钠通道阻滞?动作电位除极速率减慢，兴奋性和传导性降低——易发生折返?因通道从失活态恢复延迟，复极后不应期延长，使有效不应期(ERP)长于APD，由此增宽了可激动间隙，易发生大折返激动——折返不易终止机制?折返三要素：?有两条径路一条发生缓慢传导另一条有单向阻滞??机制环形折返环路1）有效终止碰撞＋追尾2）心动过速重整仅发生碰撞3）心动过速不终止、不重整刺激未进入可激动间隙波尾折返波可激动间隙（环长-波长）追尾波锋碰撞机制一、Ⅰ类AADs致心律失常作用的机制?大多数心肌梗死后，就是由于心肌梗死疤痕周围的心肌，传导各向异质性大，传导速度快慢不一，容易发生折返?应用IC类药物后，传导更加延缓机制一、Ⅰ类AADs致心律失常作用的机制?环形折返环路波锋Ⅰ类AADs使“可激动间隙”增大，使头部激动难以进入尾部组织的有效不应期内，使原来不持续性室速成为难以终止的“无休止性室速”，加重和诱发心肌缺血和心力衰竭。波尾S1刺激折返波机制一、Ⅰ类AADs致心律失常作用的机制?房扑通常也是由心房内的大折返形成。一般情况下，由于房室结隐匿性传导，以2:1或更高比例下传至心室，心室率相对较慢（150bpm左右）使用Ⅰ类AADs后，折返环传导速度减慢，?心房率下，此时房室结隐匿性传导减少，出现房室1:1下传，故心室率反而较用药前更快。机制??Ⅰ类AADs提高心肌起搏阈值和除颤阈值阻滞钠通道后，0相除极速度和幅度降低，心肌细胞之间传导速度减慢，起搏器的电脉冲可能落入前一次心肌除极的相对不应期，导致心肌细胞在较低的膜电位水平除极，传导速度进一步下降，直至电扩布失败，即为夺获失败。?Ⅰ类AADs具有的心肌细胞膜麻醉效应，也使心肌细胞的膜电位、膜反应性降低而阈电位水平升高，导致失夺获。机制二、Ⅲ类AADs致心律失常作用的机制钾通道有很多种机制二、Ⅲ类AADs致心律失常作用的机制?选择性快速激活延迟整流（Ikr）钾通道阻滞剂：D-索他洛尔、伊布利特、多非利特?非选择性钾通道阻滞剂：胺碘酮等均可明显延长复极时间，在心电图上表现为QT间期延长。机制与致心律失常密切二、Ⅲ类AADs致心律失常作用的机制?选择性快速激活延迟整流（Ikr）钾通道阻滞剂：D-索他洛尔、伊布利特、多非利特?非选择性钾通道阻滞剂：胺碘酮等均可明显延长复极时间，在心电图上表现为QT间期延长。机制二、Ⅲ类AADs致心律失常作用的机制①药物作用呈通道状态依赖：?药物在通道开放、失活态与通道结合，在静息态解离。?Ikr阻滞剂具使用依赖，心动过速时药物抑制Ikr电流强，起抗心律失常作用。心动过缓时APD延长，药物与Ikr通道结合增加，促心律失常。应用Ikr阻滞剂复律时出现窦律过缓，增加TdP的危险性。??机制二、Ⅲ类AADs致心律失常作用的机制Ikr阻滞剂与HERG通道亲和力大1.HERG编码通道的α亚单位，其S6跨膜段上无脯氨酸，药物容易进入通道孔道S6上还有二个与药物高亲和力的芳香基(Tyr-652、phe-656)2.3.Ikr钾通道上还有一个辅助亚单位MiRP1(KCNE2编码)，它也增加药物的敏感性。HERG通道亚单位机制二、Ⅲ类AADs致心律失常作用的机制②Ikr阻滞剂使跨膜复极离散加大：?各层心肌细胞的外向电流通道的表达不同：M细胞以Ikr为主，Iks分布较少Ikr阻滞剂主要延长中层心肌APD，使TDR加大，构成折返激动，形成促心律失常。?机制二、Ⅲ类AADs致心律失常作用的机制③APD延长，诱发EAD的触发活性：APD延长，ICa-L和Ina晚或Na+/Ca2+交换加大，生成EAD，EAD电位达到阈电位值，就能触发室早或室速。机制三、Ⅱ类AADs致心律失常作用机制Ⅱ类AADs即β受体阻滞剂，常用的如普萘洛尔、美托洛尔等主要通过降低心肌的自律性，减慢窦性心律，延缓心房和房室结的传导，延长房室结功能不应期，作为快速性心律失常治疗的基础用药。机制三、Ⅱ类AADs致心律失常作用机制?Ⅳ类AADs即钙通道阻滞剂，如维拉帕米等?减少钙离子内流，延长房室结的有效不应期，减慢传导。机制?Ⅱ、Ⅳ类AADs都有负性变时性及负性变传导性作用，故能引起窦性停搏、窦房阻滞、房室阻滞或希浦系统,严重时可使心脏停搏。抗心律失常药物致心律失常作用影响因素影响因素①药物作用通道状态依赖：?钠通道阻滞剂主要在开放态、失活态与通道结合亲和力大，静息态解离。?处于失活态的通道，允许有更多的药物与通道相结合，药物过多在通道积聚，导致毒性表现。?药物与通道结合呈剂量、频率依赖，心动过速缩短舒张间期，静息态药物解离减少，增加毒性反应。影响因素②细胞外离子浓度?细胞外Na+↑：拮抗Na+阻滞剂与通道的结合细胞外Na+↓：加强Na+阻滞剂与通道的结合静注NaHCO3可缓解Na+阻滞剂毒性反应??细胞外Ca2+↑：抵消部分INa+降低。细胞外K+↑：使膜电位部分去极化，形成钠通道失活态，增加药物亲和力，具促心律失常倾向影响因素③PH值改变明显地影响药物作用，PH改变药物的带电量，导致药物与通道结合和解离变化，酸中毒降低INa，增加药物在膜积聚或增加药物阻滞作用。影响因素④缺血、肥厚、衰竭心肌?发生电重构，膜电位下降加强钠阻滞剂作用，对Na+阻滞剂敏感，易诱发促心律失常。?急性心肌缺血、梗死，酸中毒、高血钾、交感激活，导致静息膜电位下降、修饰通道，都增加了心肌对Ⅰ类药物促心律失常的易感性。影响因素⑤药物代谢和药物相互作用??影响药物血浓度普罗帕酮经CYP2D6酶代谢，CYP2D6活性缺失(弱代谢型)，普罗帕酮血浓度升高，导致心动过缓、传导阻滞，增加室早、无休止室速。?CYP2D6活性可被三环类或其他抗抑郁药物抑制。影响因素⑥QT间期延长?女性：比男性长，TdP发生率比男性高1倍多。?低血钾：降低钾电导，降低Ikr，导致APD延长?心动过缓：TdP的易感因素，复律后出现长间歇，有促心律失常倾向。?器质性心脏病：是QT延长和促心律失常的高危因素，因为心室肥大、心衰都可发生通道重构，造成APD延长，复极离散加大。?其他药物?先天性抗心律失常药物致心律失常作用临床表现临床表现?Ⅰ类：??ⅠA：奎尼丁兼具Ikr阻滞，可诱发TdPⅠC：阻滞钠通道作用最强，?减慢房扑率，增加房室结传导，表现1:1传导。减慢室内传导，诱发折返激动，形成无休止性室速，或使非持续室速转成持续性室速，恶化成室?颤。临床表现?Ⅲ类：?QT间期延长，诱发TdP，TdP发生率有与QT延长呈正比(索他洛尔、依布利特)?有QT延长并不能预示TdP(胺碘酮)TdP可恶化成室颤。?临床表现?洋地黄过量心律失常表现，现已少见，但洋地黄引起心律失常也有特征性，表现