FDA-2011工艺验证指南培训

FDA2011工艺验证指南简介前言概述范围生命周期法规要求前言验证工作是实施GMP规范的基础，而工艺验证又是验证工作中的关键性环节。1987年FDA发布了关于工艺验证的指南文件，FDA关于工艺验证的要求和理解深深地影响着世界各国药政当局和制药行业。2008年11月，FDA再次发布最新的工艺验证指南（草案），对工艺验证的概念和文件要求进行了大幅度修改和更新。经过2年多的收集制药行业的意见和激烈争论,2011年1月24日,FDA发布了工艺验证指南的正式版指南文件《ProcessValidation:GeneralPrinciplesandPractices》。修订后的指南文件更加明确和具体,毫无疑问,这个指南文件将对GMP实施产生巨大影响,尤其对于以国际市场为主的外向型制药企业,影响必将是深远的。新指南对原来的观念有了颠覆性的转变，尤其是将验证概念延伸到了研发阶段，这对中国企业是个很有难度的课题。最大的变化是将整个验证过程分成3个阶段，制药企业需要在目前验证管理的基础上，将前期在研发和中试阶段的数据进行分析整理，作为验证的第一部分。与上一版本不同的是，没有针对具体的工艺验证进行规范，而是将ICH-Q8,Q9和Q10的理念整合到了新的指南中。不再从技术指南文件上提出具体措施，而是鼓励制药企业在原则范围内进行技术革新。概述此版指南将产品生命周期概念和工艺验证活动结合起来，将工艺验证分为工艺设计、工艺确认、持续的工艺核实三个阶段。工艺验证是指从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺始终如一的传递到优质产品中的科学证据。对已经上市的产品则直接执行持续工艺核实这一阶段的工作。制作商应该保持持续的信息收集和对工艺的定期评价，以发现常见的工艺变异情况，进而增加对工艺和变异的理解，评价和控制工艺参数，并建立科学的参数评价方法，在商品生产这一阶段内做到对工艺的逐步改进（如缩小参数范围等）。在此阶段如发现有重大变异或工艺有较大改动，而现有数据不足以进行分析时，可以回到工艺设计或工艺确认阶段。范围生命周期法规要求设计要求：在CGMP210和211节中要求生产商必须从操作和控制两方面设计工艺，以保证得到鉴别，含量，纯度都符合企业向FDA所申报标准的产品。建立中间生产工艺规程：同时工艺设计也应针对中间生产工艺建立控制程序，中间生产工艺规程是在试验批量与成品生产批量一致的原则上以数据统计分析（已认可的参数和对未知的可能变异的参数的估计）为基础建立的。本项法规同时对生产商提出了分析工艺性能和控制批间变异的要求。设备要求：对所使用的机械和电子设备必须有书面的计划来保证校准能够如期完成，以保证设备符合原有的设计要求。抽样要求：1.样品必须代表接受分析的批次；2.抽样方法必须产生统计学置信度；3.批次必须符合其预设规格。产品质量回顾：通过定期对产品质量回顾来确定工艺变更的合理性。这里的产品质量回顾是对有关产品质量和制造经验的信息和数据进行定期的审核。通过产品质量回顾可以将工艺的影响不断的反馈至产品质量上，从而开展对工艺的维护。法规要求总体要求在组织工艺验证时建议采用来自多学科的综合团队（如：工艺学，制药工程，分析化学，微生物学，统计学，制造以及质量保证），所有启动的研究都应该根据可靠的，科学的原则来计划，实施。妥善记录各种活动，保证完整地收集与工艺有关的信息，及时对这些信息进行可靠的评价。这都要求该团队做好项目管理和文件归档。在选择研究对象时，取消了原有关键参数的概念，而是使用了基于风险决策的生命周期方法进行工艺验证。关键程度应该是连续的，而不该是二元的。风险评估应该从属性或参数在工艺中发挥的作用和对产品的影响角度来进行评估。在工艺变更后，这些项目都必须进行重新评估。无论如何，批间和批次间的一致性都是工艺验证的基本目标。法规要求工艺设计A建立和捕获工艺知识并理解通过早期实验室产品开发时累积的数据来加强对工艺的理解。利用分析和统计学知识来选择在实验室阶段研究工艺的潜在变异。可以建立小试或中试模型来估计变异，变异的估计可以从以下几个角度来考虑：1.设备的设计功能和局限性，2.批量变化，3.生产操作人员，4.环境条件变化，5.检测系统这些数据都应被记录和保存，是工艺决策（参数和质量范围的界定）和将来工艺确认和持续核实阶段的数据基础。B建立工艺控制策略工艺控制可以由重要工艺控制点的物料分析和设备监控组成，通过减少输入变异和在生产中调整输入变异来达到控制目标。在产品属性不易测量或中间体和产品不易界定的情况下可以通过操作限度和中间工艺监控来控制工艺。法规要求工艺确认在本指南中工艺确认包括两部分内容：厂房设施设计以及公用设施与设备确认，包括这些设施或设备的4Q，其中PQ应是在可与日常生产预期相比的负荷下进行，还应包括预期的日常生产条件下干预/停止和启动功能。工艺性能确认（PPQ），PPQ必须在上一阶段完成后才可以进行。PPQ的目的：为工艺可重现和始终如一的产出优秀产品建立科学证据。来自所有相关研究的累积数据应用于PPQ中建立正式的生产条件，在此阶段将有较高的取样和额外的检测水平。在方案中应体现取样方案的设计，包括样品数应足以对批内和批间的质量分析提供足够的样本进行统计学置信度分析。所选定的置信水平以风险分析为基础。方案中的决策标准应包括：所用的统计学方法描述，和偏离数据的处理方法。偏离数据不得随便舍去。法规要求持续工艺核实本阶段的目标是：在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态。收集和评估关于工艺性能的信息和数据，发现变异，提前预防和防止问题。在日常的持续工艺核实中，收集与产品质量相关的数据进行趋势分析，（分析所用的统计学方法，数据收集方案由经过统计学工艺控制技术方面训练的人员制定），并定期根据分析结果对工艺进行评估。工艺变异的来源：缺陷投诉，不合格品的调查结果，工艺偏移报告，工艺产率差异，批生产报告，原料报告，不良事件报告。这些变异应定期评价，并相应的对监测做出调整。生产工艺的变更，必须建立在所收集的变异或数据的统计学基础上，并在实施前由质量部门进行审批。如变更对产品质量有重大影响的需要回到工艺设计或工艺确认阶段进一步收集数据，并正式通知FDA。同样，厂房设施的状态必须通过日常检查，校准进行维护，相关数据定期评估，以确定是否应该重新确认，维护和校准频率应根据评估所得到的反馈予以调整。法规要求工艺确认批量：商品正式流通时的生产批量。方案设计：取消关键参数的概念，扩大了考察面积，希望制造商能够对工艺全面的重视，取样频率和监控参数必须结合风险评估和统计学分析再做出决定。取消最差条件的概念，工艺确认应在生产可能遇到的真实情况下进行，不建议人为创造极端情况。结果判断：所有的决定应该建立在足够的数据基础上，这些数据可以来自于产品生命周期的全过程，并且需要通过统计学家或受过专业训练的人员进行科学的统计学分析。放行标准：必须在工艺性能确认所收集到的数据进行完整的统计学分析、验证报告得到审批后方可放行，不建议同步放行。上市条件：在正式上市流通前必须完成工艺确认，向FDA证明工艺