利拉鲁肽整体介绍

利拉鲁肽整体介绍第1页/共83页2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物

代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖β细胞功能有更有效的解决办法吗？理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病第2页/共83页主要内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物

-利拉鲁肽的临床特点

-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）

-基于肠促胰素的治疗的比较

牛牛文库文档分享第3页/共83页肠促胰素(incretin)的发现1932年，拉贝尔（LaBarre）：肠道中存在一种可以影响血糖的激素，并为之命名为肠促胰素(incretins)。1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：发表于《临床研究杂志》（JournalofClinicalInvestigation）：肠促胰素效应（IncretinEffect）

牛牛文库文档分享第4页/共83页口服葡萄糖负荷(50g)

静脉输注葡萄糖（模拟相似的血糖曲线）血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖900180270肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)

牛牛文库文档分享第5页/共83页SlideNo.6••2型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.第6页/共83页肠促胰素：GLP-1及GIP胰高糖素样肽1(GLP-1：Glucagon-likepeptide-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β

细胞和

α

细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽

(GIP：glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺

β

细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.

牛牛文库文档分享第7页/共83页GLP-1与GIP的生理作用不尽相同神经保护食欲心脏保护心输出量胃排空胰高血糖素分泌胰岛素分泌胰岛素合成

β细胞增殖

β细胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪生成骨质生成

牛牛文库文档分享第8页/共83页SlideNo.9••Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)进餐进餐时间（min）时间（min）T2DM患者的肠促胰素缺陷主要为GLP-1分泌受损而非GIP第9页/共83页GLP-1与GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌

牛牛文库文档分享第10页/共83页GLP-1更有研发价值一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L-细胞分泌通过进食反应分泌

(直接腔内刺激和间接神经刺激)LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg

牛牛文库文档分享第11页/共83页SlideNo.12••胰腺胃心脏大脑肝脏GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57Intestine心脏保护

心功能饱腹感胃排空葡萄糖输出葡萄糖依赖胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖胰高糖素分泌β第12页/共83页SlideNo.13••GLP-1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性安慰剂

人GLP-1Mean(SE);*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)Naucketal.Diabetologia1993;36:741–462403002001000胰岛素

(pmol/L)时间

(分)-30060120180********PBOGLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018020100时间

(分)****PBOGLP-1注射注射葡萄糖

(mmol/L)151050-30060120180240*******时间(分)PBOGLP-1注射240第13页/共83页静脉注射GLP-1(15nmol/L)DPP-4水解失活2型糖尿病患者(n=6)健康个体(n=6)有效GLP-1(pmol/L)时间(分)–5515354505001000257379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶降解高效清除

(4–9L/min)t½=1.5–2.1min

(静脉注射2.5–25.0nmol/L)由于半衰期短，人GLP-1临床价值十分有限

AdaptedfromVilsbølletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–4

牛牛文库文档分享第14页/共83页24h葡萄糖控制需要24hGLP-1注射血糖(mmol/L)时间(h)5102025150412000408162016hGLP-1注射24hGLP-1注射12000408162004510201525血糖特征:人GLP-1治疗前经7天人GLP-1治疗后Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–21(n=8)

牛牛文库文档分享第15页/共83页小结GLP-1是一种由进食反应刺激分泌的31个氨基酸组成的肽链GLP-1有多重生理作用GLP-1葡萄糖浓度依赖性调节胰岛素和胰高糖素的分泌，降低血糖人GLP-1被DPP-4迅速降解，必须持续存在以达到治疗效果

牛牛文库文档分享第16页/共83页主要内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物

-利拉鲁肽的基本介绍

-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）

-基于肠促胰素的治疗的比较

牛牛文库文档分享第17页/共83页

如何使GLP-1的治疗成为现实？抵抗DPP-IV降解的GLP-1类似物（GLP-1受体激动剂，Incretin类似物）抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制剂）

牛牛文库文档分享第18页/共83页基于肠促胰素的治疗的研发思路Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1类似物：利拉鲁肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂如：西格列汀基于肠促胰素的治疗药物第19页/共83页利拉鲁肽是每日注射1次的人GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T½=1.5–2.1分钟被二肽激肽酶（DPP-4）降解•形成稳定的七聚体，从皮下组织缓慢吸收•不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过•血浆半衰期长达13小时，降糖作用>24小时-97%

氨基酸序列与人GLP-1同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16脂肪酸(棕榈酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽3426第20页/共83页利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用＊动物实验第21页/共83页利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)安慰剂胰岛素分泌率

(pmol/kg/min)时间

(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉鲁肽

数据为平均±SEM;2型糖尿病患者

(n=11)

Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128

牛牛文库文档分享第22页/共83页利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.Dataaremean±SEM利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1

利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素

(pq/ml)分钟对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽(体重7.5µg/kg)(n=11)安慰剂(n=11)06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)

牛牛文库文档分享第23页/共83页利拉鲁肽对β细胞有多重积极作用分泌能力胰岛素原/胰岛素第一时相胰岛素分泌β细胞功能(HOMA)β细胞量2型糖尿病患者动物实验体外研究β细胞凋亡β细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91

牛牛文库文档分享第24页/共83页利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和

β细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽安慰剂血清胰岛素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一时相胰岛素分泌β细胞最大胰岛素分泌能力精氨酸刺激试验DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.

牛牛文库文档分享第25页/共83页LEAD研究在2型糖尿病领域最大，最全面的III期临床试验>4,000例2型糖尿病患者5个随机、对照、双盲研究1个随机、对照、开放研究>40个国家挑战目前对2型糖尿病治疗的预期

牛牛文库文档分享第26页/共83页SlideNo.27••LEAD可用于2型糖尿病的序贯治疗饮食/运动口服一种降糖药加用另一种口服药加第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽单药vs.SULEAD3利拉鲁肽+MET

vs.SU+MET

LEAD2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉鲁肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉鲁肽+MET+SUvs.甘精胰岛素+MET+SULEAD5利拉鲁肽+MET和/或SUvs.艾塞那肽（Exenatide）+MET和/或SULEAD6LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Allstudies26weeks’duration(LEAD3=52weeks);allRCT;Marreetal.DiabeticMedicine2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;DOI:10.2337/dc08-2124

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;inpress(LEAD-6).第27页/共83页LEAD3

单药治疗LEAD2

联合二甲双胍LEAD1

联合磺脲类LEAD4

二甲双胍+噻唑烷二酮LEAD5

二甲双胍+磺脲类随机患者74610911041533581研究时间(周)5226262626年龄

(岁)53.056.856.155.157.5糖尿病时间(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖

(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重

(kg)98.888.681.696.385.4LEAD研究:基线资料Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57Suppl.1):A159(LEAD5).

牛牛文库文档分享第28页/共83页利拉鲁肽降低HbA1c最大达1.6%全部患者,除†之前接受饮食和运动控制的患者,‡之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合SULEAD-1‡

联合Met

LEAD-2‡

联合Met+TZD

LEAD-4

联合Met+SULEAD-5

-1.6单药LEAD-3†51%43%基线A1c%Met和/或SULEAD-6

-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化(%)-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第29页/共83页利拉鲁肽可使更多患者达到HbA1c控制标准(<7%)#全部人群中达到ADA标准的患者(LEAD-4,-5,-6);饮食、运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者

(LEAD-3);或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者(LEAD-2,-1).*p<0.01,**p<0.001,***p≤0.0001，与活性对照相比#达标的患者百分比(%)LEAD-1

联合SULEAD-2

联合MetLEAD-4联合Met+TZDLEAD-5联合Met+SULEAD-3单药治疗LEAD-6联合Met±SU*********************利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素艾塞那肽安慰剂Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第30页/共83页利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)10二甲双胍

+磺脲类

LEAD5

利拉鲁肽降低FPG(2周内)降低三餐后血糖周180281226987利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg0123PPG降低

(mmol/L)联合磺脲类LEAD1

联合二甲双胍LEAD2

二甲双胍

+TZDLEAD4

单用LEAD3利拉鲁肽1.8+二甲双胍+磺脲类甘精胰岛素+二甲双胍+磺脲类Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);NauckM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):84-90.(LEAD2);GarberA,etal.Lancet.2009Feb7;373(9662):473-81.(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5).第31页/共83页利拉鲁肽降低体重最大达3.2kg体重变化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0+2.1联合SULEAD-1

联合MetLEAD-2

联合Met+TZDLEAD-4

联合Met+SULEAD-5

单药治疗LEAD-3联合Met和/或SULEAD-6

安慰剂利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*与对照相比具有显著差异-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第32页/共83页利拉鲁肽可降低收缩压SBP变化(mmHg)联合SU

LEAD-1联合Met

LEAD-2联合Met+TZD

LEAD-4联合Met+SULEAD-5单药治疗LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-2.5-2.0联合Met和/或SULEAD-6

-1.1全部患者。***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，与基线相比。安慰剂利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第33页/共83页主要内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物

-利拉鲁肽的基本介绍

-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）

-基于肠促胰素的治疗的比较

牛牛文库文档分享第34页/共83页LEAD3：与传统药物比较第35页/共83页LEAD3研究设计052104Time(周)-3利拉鲁肽1.8mg一天一次(n=247)利拉鲁肽1.2mg一天一次(n=251)格列美脲8mg一天一次(n=248)T2DM，年龄18-80岁既往饮食/运动或口服药单药治疗，剂量达到最大剂量的一半HbA1c

≤11.0%(饮食和运动)

≥7.0%and≤10.0%(口服药)FPG

7.0–13.9mmol/L(饮食和运动)

≤12.2mmol/L(口服药)BMI≤45kg/m2138个研究中心（美国和墨西哥），随机双盲，双模拟研究利拉鲁肽剂量调整期利拉鲁肽1.8mg一天一次(n=154)格列美脲8mg一天一次(n=137)利拉鲁肽1.2mg一天一次(n=149)随机双盲(52周)开放性观察(52周)随机化后停用口服药Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3).Dataaremean(SD).

牛牛文库文档分享第36页/共83页LEAD3研究：

利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标（５２周）6.59.08.58.07.57.00WeeksHbA1c(%)LEAD3,饮食运动控制的患者利拉鲁肽1.2mg单药治疗利拉鲁肽1.8mg单药治疗格列美脲8mg481216202428323640444852ChangeinHbA1c(%)*-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2-1.6-1.6-1.2-0.9Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3).Dataaremean(SD).

牛牛文库文档分享第37页/共83页LEAD3研究：

利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标（2年）Observedmean±2SE,noimputationformissingvalues7.5%7.1%6.9%

牛牛文库文档分享第38页/共83页LEAD3研究：

利拉鲁肽单药治疗FPG控制优于格列美脲

牛牛文库文档分享第39页/共83页LEAD3研究:

低血糖发生率明显低于格列美脲（2年）

p<0.0001p<0.00010.230.211.76Rateofminorhypoglycemia

(eventsperpatient-Year)

牛牛文库文档分享第40页/共83页SlideNo.41••应用利拉鲁肽无严重低血糖发生不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率LEAD1-6荟萃分析N=3967Diabetes2010;59(Suppl.1):A208–9(764-P)低血糖事件/患者-年第41页/共83页LEAD3研究:

利拉鲁肽降低体重并长期维持（2年）Observedmean±2SE,noimputationformissingvalues.-2.8kg-2.3kg+1.0kgChangeinbodyweight(kg)81624324048566472808896104

牛牛文库文档分享第42页/共83页与传统药物比较：利拉鲁肽的特点维持血糖长期达标葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率明显低于传统药物降低体重并长期维持改善β细胞功能降低收缩压，改善CVD风险第43页/共83页主要内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物

-利拉鲁肽的基本介绍

-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）

-基于肠促胰素的治疗的比较

牛牛文库文档分享第44页/共83页基于肠促胰素治疗的分类Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1类似物：利拉鲁肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂如：西格列汀基于肠促胰素的治疗药物第45页/共83页1860研究：比较利拉鲁肽与西格列汀第46页/共83页已知GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂特点GLP-1受体激动剂注射不受内源性分泌制约GLP-1升至药理学水平强效降低体重恶心时有发生DPP-4抑制剂口服受内源性分泌水平的限制GLP-1水平在生理范围内升高疗效适中体重无变化耐受性良好

牛牛文库文档分享第47页/共83页药理浓度的GLP-1才能够恢复其降糖作用生理水平GLP-11

(15mM高糖钳夹)药理水平GLP-12

(15mM高糖钳夹)00306090120时间(分)100020003000400050006000胰岛素(pmol/L)GLP-1输注时间(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间(分)胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1输注时间(1.0pmol/kg/min)血浆GLP-1:

46pM健康人血浆GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血浆GLP-1:

126pM2型糖尿病患者Vilsbølletal.Diabetologia2002;45:1111–9.9Højbergetal.Diabetologia200810

牛牛文库文档分享第48页/共83页1860研究设计利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg筛查26周利拉鲁肽1.2mg扩展研究随机、开放、三组活性药物对照、平行研究11中心：欧洲，美国，加拿大665例患者入组基线平均HbA1c8.5%PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文库文档分享第49页/共83页人口学及基线资料利拉鲁肽

1.2mg利拉鲁肽

1.8mg西格列汀

100mg随机患者人数225221219性别：男性/女性116/109116/105120/99年龄（年）55.9(9.6)55.0(9.1)55.0(9.0)BMI,kg/m232.6(5.2)33.1(5.1)32.6(5.4)糖尿病病程6.0(4.5)6.4(5.4)6.3(5.4)HbA1c%8.4(0.8)8.4(0.7)8.5(0.7)FPG,mmol/L10.1(2.4)9.9(2.4)10.0(2.0)血压,mmHg:SystolicDiastolic131.2(14.4)80.3(9.0)133.4(14.5)81.5(8.5)132.1(14.8)81.9(9.1)Dataaremean(SD)unlessstatedotherwisePratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文库文档分享第50页/共83页Bothp<0.00010.0Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysissetlastobservationcarriedforward(LOCF).p-valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26.Estimatedtreatmentdifferencesarefromananalysisofcovariance(ANCOVA)modelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariate平均HbA1c

变化PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文库文档分享第51页/共83页SlideNo52达到ADA/EASD及AACE血糖控制标准患者比例ADA/EASD<7.0%AACE≤6.5%56%35.1%21.2%43.7%22%11.3%p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0059LOCFFAS

Subjectsreachingtarget(%)PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第52页/共83页平均体重变化Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysissetLOCF.p-valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26.EstimatedtreatmentdifferencesarefromanANCOVAmodelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariateBothp<0.0001-0.96-2.86-3.38PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文库文档分享第53页/共83页轻度低血糖事件

(confirmed<3.1mmol/L)Onemajorhypoglycaemicepisode(liraglutide1.2mggroup;bloodglucoselevel,3.6mmol/L)withoutseizuresorcomaDataarefromthesafetyanalysissetPratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文库文档分享第54页/共83页复合终点HbA1c<7.0%,无体重增加及低血糖事件24.0%17.1%13.5%6.2%HbA1c<7.0%,无体重增加且SBP<130mmHg34.9%45.9%p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0005SBP,systolicbloodpressurePratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文库文档分享第55页/共83页

伴有恶心的患者比例(%)使用利拉鲁肽的患者出现恶心症状，往往呈一过性16DataarefromthesafetyanalysissetPatients(%)10864201214Liraglutide1.2mgLiraglutide1.8mgSitagliptin100mg024681012141618202224263412111NumbersnexttodatapointsarenumbersofpatientswithdrawnduetonauseaTime(weeks)PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文库文档分享第56页/共83页GLP-1受体激动剂的比较Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1类似物：利拉鲁肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂如：西格列汀基于肠促胰素的治疗药物第57页/共83页SlideNo.58••出现抗体增多的患者比率利拉鲁肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲双胍243%8.6%97%的氨基酸与人GLP-1同源53%

的氨基酸与人GLP-1同源利拉鲁肽抗体未导致疗效降低Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092内源性人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽:与人GLP-1同源性高，较少产生抗体第58页/共83页LEAD6研究设计BID,twicedaily;OD,oncedailyBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).T2DM18–80岁HbA1c:7.0-11.0%BMI≤45kg/m2二甲双胍和/或磺脲类10gBID22周

利拉鲁肽(n=233)0.6mgOD1周

1.2mgOD1周二甲双胍和/或磺脲类继续使用，剂量同前1.8mg

OD

24周Exenatide(n=231)5gBID4周0.6mgOD

1周1.8mgOD14周1.2mgOD

1周入选26周14周132个研究中心（美国和欧洲），随机，开放，平行研究延长观察期

牛牛文库文档分享第59页/共83页人口统计学资料及患者基线特征Buseetal.Lancet2009;374:39–47利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID随机入组人数233231性别（男/女）114/119127/104年龄（岁）56.3(9.8)57.1(10.8)BMI（kg/m2）32.9(5.5)32.9(5.7)糖尿病病程（年）8.5(6.2)7.9(5.9)既往治疗（%）：二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类64(28)145(62)24(10)63(27)147(64)21(9)HbA1c（%）8.2(1.0)8.1(1.0)FPG（mmol/L）9.8(2.5)9.5(2.4)血压（mmHg）：收缩压舒张压132(16.2)80(8.4)134(17.0)79(8.9)除特殊说明，数据均为均数（标准差）

牛牛文库文档分享第60页/共83页SlideNo.61••*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009LEAD6：与艾塞那肽相比，利拉鲁肽

药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10µgBID箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间(h)0246810***12141618202224利拉鲁肽浓度(nmol/L)艾塞那肽浓度(pmol/L)第61页/共83页利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47-1.12-0.79

牛牛文库文档分享第62页/共83页利拉鲁肽组患者HbA1c的达标率更高Buseetal.Lancet2009;374:39–4754433521

牛牛文库文档分享第63页/共83页LEAD6研究：

利拉鲁肽控制FPG显著优于艾塞那肽

牛牛文库文档分享第64页/共83页利拉鲁肽组患者平均体重降低3.2KgBuseetal.Lancet2009;374:39–47Mean(2SE)两不同治疗组间无显著性差异

牛牛文库文档分享第65页/共83页利拉鲁肽组平均降低sBP2.51mmHgMean(2SE)两不同治疗组间无显著性差异Buseetal.Lancet2009;374:39–47-2.51-2.00

牛牛文库文档分享第66页/共83页LEAD6研究：

利拉鲁肽改善β细胞功能优于艾塞那肽较基线改善32.12%较基线改善2.74%p<0.0001Liraglutide1.8mgODExenatide10μgBIDBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).

牛牛文库文档分享第67页/共83页疗效总结利拉鲁肽1.8mgOD与艾塞那肽10μgBID相比：降低HbA1c的效果更显著控制FPG的效果更优患者HbA1c达标率（HbA1c<7.0%和≤6.5%）更高减轻体重及降低收缩压方面二者相当有效改善β细胞功能利拉鲁肽在良好控制血糖的同时安全性如何？

牛牛文库文档分享第68页/共83页利拉鲁肽轻度低血糖（确定血糖<3.1mmol/L）发生少于艾塞那肽艾塞那肽组有两次重度低血糖事件发生Buseetal.Lancet2009;374:39–471.932.60

牛牛文库文档分享第69页/共83页利拉鲁肽组发生恶心的频率显著低于艾塞那肽数据为占所暴露于治疗的患者人数的比例(%)(安全人群)Buseetal.Lancet2009;374:39–47***p<0.0001不同治疗组间比较(利拉鲁肽治疗与艾塞那肽治疗比较，发生恶心的比值比为0.448)

牛牛文库文档分享第70页/共83页安全性小结

利拉鲁肽1.8mgOD与艾塞那肽10μgBID相比：更少的轻度低血糖风险更少的重度低血糖发生(利拉鲁肽组为0，艾塞那肽组为0.02次/患者·年)更少的持续性恶心Buseetal.Lancet2009;374:39–47

牛牛文库文档分享第71页/共83页LEAD-6总结利拉鲁肽1.8mgOD与艾塞那肽