内科学教学课件：系统性红斑狼疮

我是得了和“Micheal”一样的病吗？系统性红斑狼疮Systemiclupuserythematosus“系统性红斑狼疮”是一种什么样的病啊？SystemicLupusErythematosus(SLE)系统性自身免疫性女性多发性炎症性SLE

这样可怕的疾病是“怎么会发生”在“我”身上呢？SLE的发病机制易患因素易患因素

--遗传因素遗传倾向及家族聚集性近亲发病率高同卵双生子共患频率高HLA-II类基因（HLA-DR3、DR2）HLA-III类基因(C1q等缺乏、C3b受体缺陷等)其它：干扰素α受体途径相关基因等易患因素

--易感基因易患因素

--性激素女性多发,尤其育龄妇女妊娠可诱发本病或使病情活动男性患者可合并有女性化的Klinefelter‘s综合征雌性鼠发生SLE频率高且病情重易患因素

--环境因素紫外线40％光过敏使DNA变性光敏性食物易患因素

--环境因素感染病毒感染疱疹病毒（EB病毒、巨细胞病毒等）其它病原体

Whenanindividualhasadequatenumbersofpredisposingfactors…..固有免疫和适应性免疫反应异常自身免疫产生固有免疫适应性免疫树突状细胞T细胞浆细胞细胞因子异常自身抗原的持续产生T抑制细胞T辅助细胞Toll样受体Toll样受体抗原呈递细胞细胞因子B细胞干扰素α免疫耐受破坏自身抗体和免疫复合物产生-临床前阶段去甲基化DNA等自身抗原About3yearslater…炎症产生-临床发病阶段炎症的产生主要机制：免疫复合物型(III型)超敏反应血细胞破坏：II型超敏反应III

型

超

敏

反

应自身抗体+自身抗原形成免疫复合物经典途径沉积在肾小球和其它器官的小血管壁激活补体旁路途径释放趋化因子吸引中性粒细胞等释放炎症介质等造成组织细胞损伤广泛的小血管壁炎症核抗原破坏,暴露病理

-HE染色血管壁炎症+苏木素小体病理

-免疫荧光皮肤：真皮和表皮交界处IgG呈颗粒状沉积(×200)肾脏:多种免疫球蛋白和补体呈满堂亮(×400)

Aftermonthsandyearsofchronicinflammation…不可逆脏器损伤系统性红斑狼疮的病理

--肾脏系统性红斑狼疮的病理

--肾脏病理类型取决于免疫复合物形成部位Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ型病变是因血循环中形成的免疫复合物在肾内的沉积V型可能因已沉积于上皮下间隙的抗原与血循环中的抗体结合形成的免疫复合物引起肾小球显微镜下结构肾小囊基底膜脏层上皮细胞肾小球囊内皮细胞系膜细胞肾小球基底膜PASM染色×800Ⅰ型狼疮肾炎病理正常肾脏病理(PAS染色×400)Ⅱ型狼疮肾炎病理

--系膜增殖型光镜下:单纯系膜病变(系膜弥漫性增宽及细胞增殖),

PASM染色×400Ⅱ型狼疮肾炎病理

--系膜增殖型免疫荧光:系膜有大量免疫球蛋白和补体沉积(++)Ⅲ型狼疮肾炎病理

--局灶节段增殖型光镜下:<50％弥漫性系膜增殖节段性加重坏死,Masson染色×400Ⅳ型狼疮肾炎病理

--弥漫增殖型光镜下:>50％弥漫性系膜区、内皮下和上皮下细胞增殖(PASM染色×400)Ⅳ型狼疮肾炎病理

--弥漫增殖型细胞性新月体形成Ⅳ型狼疮肾炎病理

--弥漫增殖型白金耳环(系膜插入+内皮下沉积)(HE×400)Ⅳ型狼疮肾炎病理

--弥漫增殖型透明血栓Ⅳ型狼疮肾炎病理

--弥漫增殖型电镜表现:广泛的上皮下,内皮下和系膜区电子致密物Ⅳ型狼疮肾炎病理

--弥漫增殖型免疫荧光:多种免疫球蛋白和补体呈满堂亮(×400),尤其是C1q和C4阳性率高(>90%)V型狼疮肾炎病理

--膜增殖型光镜下:肾小球基底膜均匀增厚VI型狼疮肾炎病理

--硬化型光镜下:肾小球硬化及肾小球萎缩狼疮肾病理的临床意义用于诊断判断病情提示慢性化:肾小球硬化,纤维性新月体,肾小管萎缩和间质纤维化提示活动:

肾小球增殖,白细胞浸润,核碎裂,纤维素样坏死,细胞性新月体,透明血栓和间质性炎症提示预后:预后差的因素有广泛新月体形成,纤维素样坏死,肾小管萎缩,间质纤维化和节段性硬化系统性红斑狼疮的临床表现特点多样性迁延性反复发作性多系统和多器官受累系统性红斑狼疮的临床表现

--关节关节痛/炎发生率88％100％最常首发,活动表现之一全身大小关节受累,最常为膝、近端指间和腕对称性、一过性和隐袭性50％伴晨僵关节积液少见或量少多不留畸形(少数有)系统性红斑狼疮的临床表现

--皮肤皮损80％,多在暴露部位特异性:急性(蝶形皮疹、弥漫性充血性斑丘疹和大疱性表皮松解症),亚急性(银屑病样皮疹和多发环形红斑),慢性(盘状红斑和脂膜炎)非特异性:光过敏,紫癜,毛细血管扩张,雷诺现象,网状青斑,脱发,粘膜溃疡,皮肤色素增多或脱失,荨麻疹性血管炎和血栓性静脉炎等典型皮损两侧对称,双面颊和鼻梁部位不规则水肿性红斑狼疮的特异性急性皮肤表现

--蝶形红斑狼疮的特异性急性皮肤表现

--蝶形红斑初期鲜红,持续几小时或数天,逐变暗红,面滑,可有鳞屑和色素沉着,较少萎缩消退后遗留棕黑色狼疮的特异性急性皮肤表现

--弥漫性充血性斑丘疹狼疮特异性急性皮肤表现

--大疱性皮损多合并中、重度肾病皮损不局限于阳光暴露部位组织学改变与疱疹性皮炎类似狼疮特异性亚急性皮肤表现

--多发性环形红斑典型皮损有红色边缘环状改变(多环相接或呈多形):见下图狼疮特异性亚急性皮肤表现

--鳞状丘疹样皮疹狼疮特异性慢性皮肤表现

--盘状红斑面颈部和头皮散在分布,圆形或环形、覆盖鳞屑的隆起性红斑毛囊栓突出,中央萎缩瘢痕皮疹消退后留瘢痕狼疮特异性慢性皮肤表现

--脂膜炎皮下有坚硬结节,常痛,分布于头皮,面,手臂,胸背,大腿和臀常自行消褪,可留局部凹陷,不溃疡系统性红斑狼疮的临床表现

--口粘膜溃疡发生率25%40％创面浅,不痛创面深则痛,可为首发系统性红斑狼疮的临床表现

--肾损害最常受累脏器:50%有肾炎临床表现,肾活检有病变者近100%是最重要的脏器损害和主要死因之一,以肾受累为首发者预后差表现为蛋白尿,血尿,白细胞尿及管型尿,浮肿,高血压,肾功不全和酸碱紊乱系统性红斑狼疮的临床表现

--呼吸系统损害发生率:18%90%严重的肺实质病变少见,但呼吸道受累千变万化受累部位包括鼻,肺,肺血管,胸膜和(或)膈肌以胸膜炎最常见:多双侧,量少,渗出液为主,易胸膜粘连和肥厚,补体低临床多表现为胸痛,咳嗽和(或)呼吸困难肺部异常与免疫指标之间无明显相关性系统性红斑狼疮的临床表现

--狼疮性肺出血胸片:

双侧大片肺泡浸润影,边界模糊,与肺水肿或感染难区别右图:女性,22岁,有咯血和贫血,有双侧广泛肺泡浸润系统性红斑狼疮的临床表现

--急性狼疮性肺炎胸片:单或双侧大片浸润影(尤其是下肺野呈弥漫性肺泡浸润)CT扫描:有肺泡炎(毛玻璃样)或纤维化(蜂窝样)右图:男性,45岁,图A和图B分别为治疗前和用激素治疗4周后的胸片系统性红斑狼疮的临床表现

--心血管受累表现为心包炎、心肌炎、心内膜、瓣膜病变和冠状动脉受累心包炎(最常见)可无症状或有短暂心包摩擦音,也可大量积液多渗出液很少心包填塞或缩窄常伴胸液系统性红斑狼疮的临床表现

--心血管受累(疣状心内膜炎)直径14mm,1个或多个发生部位多在顺血流方向的瓣膜表面上二尖瓣或三尖瓣受累,前者最常受累下图显示在二尖瓣瓣尖上有赘生物系统性红斑狼疮的临床表现

--心血管受累(冠脉病变)发生率2％16％,可导致年轻患者急性心肌梗塞长期用激素的狼疮年轻患者易出现冠脉病变,导致心绞痛、心肌梗塞、充血性心衰和死亡系统性红斑狼疮的临床表现

--神经精神系统可在疾病任何阶段出现,但多数在诊断狼疮后头几年发生分神经症状和精神症状头痛是最常见的表现中枢神经受累(脑和脊髓)比外周神经受累多见中枢受累最常表现为癫痫(尤其大发作),其他有脑膜炎,偏瘫,脑梗塞,蛛网膜下出血和横贯性脊髓炎等,提示病情危重和预后差系统性红斑狼疮的临床表现

--神经精神系统MRI(脑梗死):T1加权显示左侧脑岛片带状密度降低区,T2加权显示为高密度增高区T1加权T2加权系统性红斑狼疮的临床表现

--消化系统症状较多(25%40%),但无特异性轻者有食欲不振(11%50%)、恶心呕吐或腹痛(30％)和腹泻,重者有消化道溃疡(胃溃疡多,4-21%),急性腹膜炎,胰腺炎(2%8%),胃肠出血,肠坏死,穿孔或肠梗阻常有轻中度肝或脾大,肝酶升高及黄疸腹水不少见,原因有狼疮浆膜炎,充血心衰和低蛋白血症系统性红斑狼疮的临床表现

--消化系统病例:

26岁,女性增强CT:弥漫性空肠环增厚（“靶形”征）,肠系膜血管有“栅栏样”或“梳子样”排列的充血系统性红斑狼疮的临床表现

--血液系统发生率50%贫血最多(>80%),分非免疫性(如缺铁,慢肾功不全,慢性炎症和抗疟药等)和免疫性贫血(抗红细胞抗体,冷凝集素等)无贫血但Coomb’s试验阳性10%多为1-2系降低,白细胞低50%60%(多为2.04.0×109/L),血小板低25%50%(严重者5%10%),而全血细胞低少见系统性红斑狼疮的主要自身抗体

抗细胞核成分抗SSA(30%35%)

抗SSB

(10%15%)抗Sm(20%30%)

抗U1RNP(32%)

抗ds-DNA(40%80%)抗组蛋白(60%70%)

抗RA33

抗P(15%)

抗Ku(3%10%)

抗胞浆成分抗磷脂抗体(50%)

抗线粒体(罕见)

抗红细胞表面膜(50%)

抗淋巴细胞表面膜(70%)

抗血小板

抗后天性大疱性表皮松解

抗神经原(70%)系统性红斑狼疮的自身抗体检查

--抗核抗体临床意义滴度1:80意义大,与病情活动并非完全一致,抗ds-DNA抗体则滴度随活动升降不同荧光图谱临床意义不同均质型(图A):抗组蛋白,dsDNA周边型(图B):抗dsDNA,核层蛋白斑点型(图C):抗ENA核仁型(图D):抗RNA多聚酶1,PM-Scl,RNP系统性红斑狼疮的自身抗体检查

--抗ds-DNA抗体针对细胞核内脱氧核糖核酸的自身抗体阳性率40％～90%,活动期80％～90%,非活动期<30%诊断高度特异性(90%),阳性患者90%以上为活动期水平随病情活动而升降,可监测病情变化,观察药效系统性红斑狼疮的自身抗体检查

--抗ds-DNA抗体与狼疮肾炎,关节炎,精神神经症状及蝶斑等相关抗dsDNA阳性发生狼疮肾炎的危险性是阴性的12倍,持续高水平者更易发生抗体增高先于肾受累810周系统性红斑狼疮的自身抗体检查

--抗Sm抗体以患者Smith命名,抗原为不含DNA的酸性核糖核蛋白。直接针对的核抗原为小核糖核蛋白颗粒的核心成分B、B’、D和E蛋白多肽特异,标记性抗体,阳性率仅20％～30％与疾病活动无关阳性患者常肾脏损害和雷诺现象,病情比抗dsDNA阳性者轻系统性红斑狼疮的自身抗体总结抗体敏感性（%）特异性（%）Sm抗体2599dsDNA抗体7095细胞膜DNA抗体8097核小体抗体8592抗核糖体P(rRNP)1040>90U1RNP抗体508794抗核抗体9980组蛋白抗体308050核蛋白抗体5850SSA(Ro)抗体253570SSB(La)抗体1540磷脂抗体204075类风湿因子2530抗增殖细胞核抗原抗体595PCNA=抗增殖细胞核抗原抗体系统性红斑狼疮的诊断内容是否符合分类标准:1997年ACR狼疮分类标准狼疮的病情是否在活动脏器和系统受累情况如何为制定治疗方案提供依据系统性红斑狼疮分类标准

--ACR,19971.颊部红斑2.盘状红斑3.光过敏4.口腔溃疡5.关节炎6.浆膜炎:胸膜炎或心包炎7.肾损害:尿蛋白0.5g/24h或(+++)或细胞管型8.神经系统异常:抽搐或精神病9.血液学异常:溶贫或白细胞<4000/mm3

或淋巴细胞<1500/mm3或血小板<103/mm310.免疫学异常:dsDNA抗体或抗磷脂抗体或Sm抗体(+)11.抗核抗体阳性*以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断敏感性97％,特异性89％系统性红斑狼疮新分类标准

--SLICC,2009临床标准

1.急性或亚急性皮肤狼疮

2.慢性皮肤狼疮

3.口腔/鼻溃疡

4.不留瘢痕的脱发

5.炎症性滑膜炎6.浆膜炎

7.肾脏：500mg蛋白/24小时;红细胞管型

8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态

9.溶血性贫血

10.白细胞减少11.至少一次血小板减少1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性；2.满足分类标准中的4条，包括至少1条临床标准和1条免疫学标准

(

敏感性94％,特异性92％)免疫学标准1.ANA高于实验室参考值范围

2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围3.抗sm阳性

4.抗磷脂抗体①狼疮抗凝物阳性

②梅毒血清学试验假阳性

③抗心磷脂抗体④抗β2糖蛋白1阳性

5.低补体

①低C3

②低C4

③低CH50

6.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性

系统性红斑狼疮活动性评分

系统性红斑狼疮的治疗原则病人教育早期治疗:治疗越早,预后越好联合治疗方案及剂量个体化如何制定狼疮的治疗方案患者病情处在活动期(治疗的诱导缓解期)还是稳定期(维持缓解期)患者重要脏器的受累情况(包括肾病理):分轻型、中型和重型狼疮患者的经济状态及个体情况(年龄性别及有无合并症等)常用药物及方案介绍

--糖皮质激素作用机理：抗炎和免疫调节减少白细胞的移动以及进入炎症部位干扰白细胞、成纤维细胞和内皮细胞的功能抑制参与炎症过程的体液因子基因机制和非基因机制起效迅速、强大的抗炎药常用药物及方案介绍

--糖皮质激素绝大部分患者的首选药选强的松或阿塞松或(甲基)强的松龙不用地塞米松(鞘内注射除外)如选用氢化可的松,特别注意低血钾的预防常用药物及方案介绍

--糖皮质激素用法以早晨为重点,急性期和活动期分23次,稳定期1次晨服(8:00)待症状或化验有好转再渐减量,最好是补体大致正常后再减初期量维持至少4周以上

常用药物及方案介绍

--甲强龙冲击禁忌:严重感染,不稳定高血压,严重心功不全,活动性消化道溃疡,角膜溃疡早期,骨折及创伤修复期方法:200～1000mg/d+5%葡萄糖250ml缓慢滴(>2h),连续3～5天,间隔5天以上可重复,冲击后改用口服激素须与环磷酰胺冲击配合使用,否则病情易反复常用药物及方案介绍

--糖皮质激素减量减到2025mg/d,易复发,应小心一般来说,开始时平均每隔24周减510mg/d,以后每48周渐减1.252.5mg,并参考皮疹等症状或补体及抗DNA抗体等根据不同情况(病情,激素量及激素不良反应),减量常用药物及方案介绍

--羟氯喹作用机理：提高细胞内pH值，干扰APC呈递自身抗原的功能与DNA结合，抑制其复制抑制单核细胞等释放白介素-1等细胞因子抑制Toll样受体信号通路，限制B细胞和树突状细胞的激活功能多样的免疫调节剂常用药物及方案介绍

--羟氯喹不管脏器受累情况如何,均可应作基本治疗,病情控制后仍维持可减少激素量,防止病情反跳降低激素性高脂血症、高血糖、动脉硬化和血栓形成危险降低无重要脏器受累者在今后5年内发展为脏器严重受累的危险对皮肤和关节症状疗效好,可缓解乏力,安全和耐受性好常用药物及方案介绍

--羟氯喹起效慢(6周)，0.2～0.4g1/d视网膜毒性常规用量和疗程很少出现眼毒性常用药物及方案介绍

--免疫抑制剂使用对于有脏器受累者,倾向于尽早合用一种免疫抑制剂,其好处在于有利于减少激素剂量及激素带来的副作用(预计激素疗程>2个月,剂量>10mg/d者均合适)有利于长期控制病情常用药物及方案介绍

--环磷酰胺冲击机理：细胞周期非特异性烷化剂（细胞毒性免疫抑制剂）细胞毒性免疫抑制作用（强而持久）抗炎作用（相对较弱）常用药物及方案介绍

--环磷酰胺冲击最常用,能诱导病情缓解,改善远期预后多主张小剂量冲击:400-600mg,1次/2周,比标准方法(800-1000mg,1次/4周)的副作用小,疗效相似剂量调整主要依据:肾功能(如Ccr<10-20ml/min,剂量下调)和前1次白细胞下降最低点(7～14d最低)常用药物及方案介绍

--霉芬酸酯作用机理：干扰鸟嘌呤核苷酸从头合成（抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶）免疫抑制作用细胞毒性较小（对淋巴细胞有高度选择性）

常用药物及方案介绍

--霉芬酸酯可用于诱导病情缓解和维持治疗，肝肾毒性小，骨髓抑制很少见，费用昂贵用法:剂量1.52.0g/d,3-6个月后剂量逐步减少与环磷酰胺相比,其疗效相仿或较好,副作用小常用药物及方案介绍

--来氟米特作用机理：抑制嘧啶的从头合成抑制淋巴细胞增殖抑制NF-κB的活化、下调多种炎性因子抑制金属蛋白酶的表达，延缓骨质破坏常用药物及方案介绍

--来氟米特抑制嘧啶形成,主要作用于细胞分裂的早G1期用法:10mg口服,1次/日适合于轻中型狼疮(含狼疮肾炎)主要不良反应是肝功能异常和血象降低常用药物及方案介绍

--甲氨蝶呤作用机理：免疫抑制（竞争结合二氢叶酸还原酶，抑制淋巴细胞增殖；细胞周期特异性免疫抑制剂）抗炎作用（抑制5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸转移酶）…常用药物及方案介绍

--甲氨蝶呤适用于病情相对较轻的狼疮或作为病情稳定后的维持治疗剂量510mg/m2,每周1次顿服主要副作用是口腔溃疡、胃肠道反应、骨髓抑制及肝功能损害常用药物及方案介绍

--硫唑嘌呤作用机理：嘌呤类似物，抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成抑制淋巴、单核细胞的增殖和抗体产生抑制自然杀伤细胞活性抑制体液免疫和细胞免疫常用药物及方案介绍

--硫唑嘌呤适用于病情相对较轻的狼疮或作为病情稳定后的维持治疗剂量1.02.5mg/(kg·d)主要副作用为骨髓抑制和肝功能损害常用药物及方案介绍

--环孢素A作用机理：抑制白介素-2和其他细胞因子的释放，抑制T细胞激活选择性作用于细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫非细胞毒免疫抑制剂对造血干细胞无抑制作用常用药物及方案介绍

--环孢素A仅使肾病理活动性指数下降,而慢性指数不降,不利于远期预后,停药后易反跳,有肾毒性、高血压和多毛症,故只作待选药只用于顽固性狼疮,有报道V型狼疮肾炎并肾病综合征疗效较好不与他克莫司合用或换用:两者均为T细胞早期激活抑制剂,均有肾毒性常用药物及方案介绍

--他克莫司