妊娠期用药何津

妊娠期用药何津第1页/共76页妊娠期用药第2页/共76页出生缺陷（birthdefects）是指出生前已经存在（在出生前或出生后数年内可以发现）的结构或功能异常，其产生的原因包括遗传、环境以及两者的共同作用。迄今为止，已知的人类出生缺陷达7000多种。出生缺陷第3页/共76页我国出生缺陷概况中国是出生缺陷和残疾高发国家。出生缺陷不仅是一个严重的公共卫生问题，而且已成为影响经济发展和人们正常生活的社会问题。中国出生监测统计数据显示，中国每年约有3０万到4０万肉眼可见先天畸形儿出生，加上出生后数月和数年才显现出来的缺陷，先天残疾儿童总数高达８０万到１２０万，约占每年出生人口总数的４％到６％。第4页/共76页遗传因素（占20～25%）单基因遗传病、多基因遗传病、染色体病环境因素（占5～10%）生物性致畸因子、物理性致畸因子、化学性致畸因子、其他致畸因子遗传+环境相互作用（占65～70%）出生缺陷的原因第5页/共76页

2006年美国《全球出生缺陷报告》提出新的比例：遗传因素——40%环境因素——5～10%原因不明或遗传与环境相互作用——50%遗传40%环境5%～10%遗传与环境50%第6页/共76页妊娠期用药

随着优生医学的发展，药物对胎儿的危害越来越引起人们的重视。60年代初期，由于反应停的广泛应用，导致较多畸形儿的出生，主要表现为肢体短小畸形。其他药物致畸陆续报道。因此，人们对孕期用药产生恐惧，甚至患病需用药物进行治疗时亦不肯用药，以致病情加重，对母儿产生危害。第7页/共76页胎盘对药物转运的特点交换部位：胎盘绒毛的血管合体膜。药物本身的特点和母体胎儿循环中药物浓度的差别是影响药物转运速度及转运程度的主要因素。分子量小、脂溶性高、非结合的（未与血浆蛋白结合的）药物容易通过胎盘。第8页/共76页胎儿药物代谢的特点由于胎儿血液循环的特点：药物在胎儿的肝脏和脑部相对较多；胎儿缺氧时，脑血流量相对较多，药物相对更加集中。胎儿的药物代谢特点：胎儿肝脏酶系统的功能不完善，葡萄糖醛酸转移酶的活性仅为成人的1%。

第9页/共76页药物排泄：胎儿肾脏发育不全，肾小球滤过率低，药物排泄缓慢，使药物在血内或组织内半衰期延长。药物经胎儿肾脏排入羊水，使药物进入羊水—肠—肝的再循环。胎儿对药物的解毒能力极低，其药物排泄主要靠胎盘将药物转运回母体内。第10页/共76页药物对不同妊娠期的影响

第11页/共76页0-2周12周40周2.胚胎发生:基本器官和四肢将形成，并产生功能。

3.胎儿发育：所有的器官和系统都已成形，开始产生功能，并且随着细胞分裂而长大。

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31.胚细胞样转变:卵裂、植入(相当于着床)和原肠胚形成。

胎儿的宫内发育分为3个阶段

第12页/共76页受精后2周内（孕卵着床前后），药物对胚胎的影响是“全”或“无”；受精后3-8周为胚胎器官分化发育阶段，称为“致畸高度敏感期”；受精后第9周至足月是胎儿各器官生长发育、功能完善的阶段，但神经系统、生殖器官和牙齿仍在继续分化，在此期间受到药物作用后，仍可对上述三系统造成影响。第13页/共76页胎儿对致畸物的反应死亡或正常

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胎儿期（月）胚胎期（周）

卵裂期中枢神经系统下肢下肢心脏上肢眼耳唇面部上颚牙外生殖器高敏感区主要结构异常较低敏感期功能或/和较小的结构异常

第14页/共76页药物的FDA分类A级：经临床对照研究，无法证实药物在妊娠早期与中晚期对胎儿有危害作用，对胎儿伤害可能性最小，是无致畸性药物。如：适量维生素。第15页/共76页B级：经动物实验研究，未见对胎儿有危害。无临床对照实验，未得到有害证据。可以在医师观察下使用。如：青霉素、红霉素、地高辛、胰岛素等。第16页/共76页C级：动物实验表明，对胎儿有不良影响。由于没有临床对照实验，只能在充分权衡药物对孕妇的益处、胎儿潜在利益和对胎儿危害情况下，谨慎使用。如庆大霉素、异丙嗪、异烟肼等。第17页/共76页D级：有足够证据证明对胎儿的危害性。只有在孕妇有生命威胁或患严重疾病，而其他药物又无效的情况下考虑使用。如硫酸链霉素、盐酸四环素等。第18页/共76页X级：各种实验证实可导致胎儿异常。在妊娠期间禁止应用。如甲氨蝶呤、乙烯雌酚等。第19页/共76页在妊娠前12周，以不用C、D、X级药物为好。第20页/共76页各类药物的分级、应用第21页/共76页抗生素类青霉素类-B级毒性小，是对孕妇最安全的抗感染药物，包括广谱青霉素，如氨苄西林、哌拉西林、美洛西林等其它β-内酰胺制剂。第22页/共76页头孢菌素类-B级

除莫沙酰胺、头孢地嗪外都为B级。机理与青霉素类似，但抗菌谱更广、过敏少、更稳定。有些头孢菌素类含有甲基硫四唑（MTT）侧链，报道可减少凝血酶原，动物实验有睾丸毒作用。研制进展迅速、新药多、对胎儿安全性研究不充分，无特殊需要不作首选。第23页/共76页氨基糖甙类-D级或C级此类药物易通过胎盘，脐血药物浓度明显升高，对孕妇及胎儿有一定危害，孕期禁用或慎用。第24页/共76页大环内脂类-B级因分子量较大，不易通过胎盘。可用于青霉素过敏者和衣原体、支原体感染者。第25页/共76页四环素类-D级此类药易通过胎盘，为致畸药，孕期禁用。此类药物在乳汁中浓度较高，哺乳期需权衡利弊使用或暂停哺乳。第26页/共76页氯霉素-C级可通过胎盘并进入乳汁，对骨髓有抑制作用，用于早产儿可引起“灰婴综合征”。孕期和哺乳期禁用。第27页/共76页喹诺酮类-C级包括氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星等。此类药物抑制细菌DNA螺旋酶，对骨和软骨有很强的亲和力，可引起动物不可逆的关节病，或影响胎儿软骨发育，孕期禁用。第28页/共76页磺胺类-C级动物实验有致畸作用，但人类无报道。孕晚期应用可使新生儿血小板减少、溶血性贫血；竞争性抑制胆红素与白蛋白的结合，引起新生儿高胆红素血症。孕期慎用，分娩前禁用。第29页/共76页洁霉素类-B级

包括洁霉素、克林霉素等。可通过胎盘并进入乳汁，无对胚胎不良影响的纪录，相对安全。第30页/共76页甲硝唑

过去分类为C级。近来FDA已将其列为B级药。美国疾病预防控制中心已推荐其用于孕期阴道滴虫病的治疗。替硝唑为C级药，孕期慎用。奥硝唑：动物实验无致畸性，但在妊娠妇女中无对照研究，慎用。第31页/共76页病毒唑-X级本品在体内消除很慢，停药四周尚不能自体内完全清除。抗病毒类第32页/共76页阿昔洛伟（无环鸟苷）-B（C？）类抑制DNA的合成，用于疱疹病毒感染。更昔洛伟-C级第33页/共76页金刚胺（金刚烷胺、三环葵胺）-C级

理论上对人类有致畸作用，只有在明确对病人的益处远大于对胎儿的危险时才可使用。第34页/共76页干扰素孕期最好不用拉米夫定、齐多夫定-C级可用于孕期AIDS的治疗。第35页/共76页抗结核药乙胺丁醇-B级目前认为本品对人类无致畸作用，妊娠合并结核时首选。第36页/共76页异烟肼-C级此药脂溶性高，分子量低、几乎不与血浆蛋白结合，故容易通过胎盘，脐血中浓度高于母血。

第37页/共76页利福平-C级动物实验发现，对妊娠的大鼠及小鼠应用利福平，胎仔可出现脊柱裂和腭裂。第38页/共76页制霉菌素和克霉唑-B级咪康唑、氟康唑-C级两性霉素B-B级依曲康唑-C级抗真菌药第39页/共76页地西泮-D级

动物实验有致畸作用；人类个例报道致腭裂及肢体畸形，但大样本研究未发现致畸率增加。由于胎儿排泄功能较差，药物聚集在胎儿心脏较多，可引起胎心率减慢、新生儿高胆红素血症、肌张力降低等。镇静、催眠及抗抑郁药第40页/共76页巴比妥类-D级孕妇长期大量应用可出现胎儿宫内发育迟缓、新生儿药物撤退综合征。锂盐-D级

可引起严重心脏畸形及开放性神经管畸形。第41页/共76页三环类抗抑郁药-C\D级在早孕期用药可能致畸，此类药可引起体位性低血压，减少子宫的血流灌注。第42页/共76页选择性5-羟色胺再摄取抑制剂-B\C级不增加先天畸形的发生率。为孕期抑郁症患者的首选药物。第43页/共76页氯丙嗪-C级

不增加先天畸形的发生率，但分娩过程中应用，应注意对新生儿呼吸产生抑制作用，及对新生儿肌张力的影响。抗精神病药第44页/共76页阿司匹林-C\D级大样本研究证明孕早期应用不增加致畸率。但孕晚期应用影响孕妇凝血。并可致羊水过少、胎儿动脉导管过早关闭等。66例自孕15周起使用小剂量阿司匹林的患者，并未发现其对动脉导管的副作用。认为孕期小剂量长期应用是安全的。解热镇痛药第45页/共76页扑热息痛-B级

500余例的调查显示，不增加胎儿先天畸形的发生率，亦无阿司匹林的副作用，相对安全。第46页/共76页消炎痛、布洛芬可引起胎儿动脉导管收缩，致胎儿肺动脉高压及羊水过少，消炎痛还可引起胎儿脑室内出血，肺支气管发育不良及坏死性小肠结肠炎。孕早、中期为B级，孕晚期为D级。第47页/共76页吗啡、杜冷丁

FDA分为C级，但长期大量使用时为D级；不增加致畸率，但能迅速透过胎盘屏障使胎儿成瘾，产时应用可对新生儿呼吸有抑制作用，应在用药4小时后结束分娩。止痛药第48页/共76页硫酸镁

安全，对胎儿无致畸作用。分娩前大量应用，可致新生儿肌张力低下，嗜睡及呼吸抑制，应慎用。解痉药第49页/共76页降压药肼屈嗪（肼苯达嗪）-C级

动物发现有致畸作用，但在人类妊娠早期应用本品未发现有致畸作用。其降压效果不稳定，现妊娠期少用。第50页/共76页利血平

可通过胎盘，产前应用可致新生儿肌张力降低及鼻塞，产前不宜应用。甲基多巴-B级

用于妊娠期高血压疾病的治疗，尤其妊娠合并原发性高血压，未发现对胎儿有严重不良影响。第51页/共76页硝苯地平（心痛定）-C级

动物实验有致畸作用，人类无报道，孕早期慎用。本品不降低子宫胎盘的血流灌注。但舌下含服可引起母亲严重低血压和胎儿抑制。

第52页/共76页拉贝洛尔-C级在人类中无致畸报道。口服不减少子宫胎盘血流灌注，但静脉注射可致胎盘血流减少，孕期不宜静注。第53页/共76页酚妥拉明-C级

适用于妊高征合并左心衰竭者。硝普钠-C级大剂量可引起胎儿氢化物中毒及颅内压增高，影响胎盘血流量而危及胎儿。第54页/共76页血管紧张素转换酶抑制剂-C/D级

可引起胎儿肾脏畸形、肾毒性及新生儿无尿，孕期禁用。第55页/共76页心得安

孕期长期应用可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿呼吸抑制、心动过缓和低血糖，应慎用。第56页/共76页呋塞米（速尿）-C级

无致畸报道，使母血流量减少，影响胎盘灌注，长期应用可致胎儿宫内发育迟缓或电解质紊乱。氢氯噻嗪-C级

无致畸报道，长期应用可致电解质紊乱。利尿药第57页/共76页丙基硫氧嘧啶（PTU）-D级

孕期甲亢首选药。每天200mg以下,胎儿发生甲状腺肿的可能性极小。抗甲状腺药第58页/共76页甲硫氧嘧啶-D级

易通过胎盘，孕期应用副作用发生率为8%，现已少用。他巴唑-D级很少与血浆蛋白结合，容易得通过胎盘，可致胎儿畸形。第59页/共76页碘制剂甲状腺素及左甲状腺素-A级碘制剂

可通过胎盘，长期应用可致胎儿甲状腺功能低下。第60页/共76页己烯雌酚-X级

为明确的致畸剂。可使胎儿生殖器官发育异常，子代女婴或在青春期发生宫颈透明细胞癌或阴道腺病。孕期禁用。激素类第61页/共76页孕激素-D级

动物实验有致畸作用，但人类未发现。安宫黄体酮及炔诺酮为人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免应用。第62页/共76页雄激素

可致女婴外生殖器男性化。孕期禁用。口服避孕药-X级

女婴生殖器可能发生男性化，因雌激素含量少,男婴很少发生假两性畸形。

第63页/共76页米非司酮-X级

有致畸报道，服药者应终止妊娠。毓婷

据报道几百例使用毓婷后怀孕的患者，未见胎儿畸形发生率增加。第64页/共76页肾上腺皮质激素类-C级

用于妊娠早期则风险等级为D。治疗孕妇血小板减少、系统性红斑狼疮等疾病选用泼尼松；治疗胎儿疾病宜用地塞米松。第65页/共76页肝素分子量大，不易通过胎盘，对胎儿几乎无影响，孕期可用。华法令-D级可致畸。分子量小，可通过胎盘，早孕期应用约15-25%致畸，孕中晚期应用可致胎儿宫内发育迟缓及凝血机制异常。

抗凝药物第66页/共76页胰岛素-B级

分子量大，不易通过胎盘，对胎儿影响小，孕期首选。降糖药物第67页/共76页口服降糖药

此类药致畸作用未确定,但能通过胎盘,尤其有长效作用的氯磺丙脲,能引起新生儿严重低血糖，故多不主张孕期应用此药。2000年，美国学者将优降糖用于孕中晚期，该药胎盘透过率低，治疗剂量时未在胎儿脐血中检出，很多国家已将该药用于妊娠期糖尿病治疗。第68页/共76页预防接种原则上，非特殊情况妊娠期不进行任何预防接种。但一般情况下，妊娠期间注