药理护理第47章抗肿瘤药物

第四十七章抗恶性肿瘤药物

恶性肿瘤的治疗:

手术切除放射治疗药物治疗基因治疗

细胞增殖动力学细胞增殖周期可分为间期及分裂期。间期又分为DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2期)。有丝分裂期(M期)可分为前期、中期、后期和末期。肿瘤细胞主要由增殖细胞群和非增殖细胞群组成增殖期细胞呈指数方式生长，生化代谢活跃，对药物敏感。非增殖细胞群指处于静止期(Go期)，有增殖能力，暂时不增殖的细胞。细胞生化代谢不活跃，对药物不敏感，是肿瘤复发的根源。抗恶性肿瘤药物的分类按化学性质及来源分类：

(1)烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替哌、白消胺

(2)抗代谢药：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷

(3)抗肿瘤抗生素：阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、博来霉素

(4)抗肿瘤植物成分药：长春新碱、长春碱、紫杉醇、高三尖杉酯碱、羟基喜树碱

(5)激素类药：泼尼松、地塞米松、他莫昔芬、氨鲁米特、甲羟孕酮酯

(6)其它药物：顺铂、卡铂、门冬酰胺酶、干扰素按作用机制分类：(1)干扰核酸生物合成药：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷等(2)破坏DNA结构与功能药：环磷酰胺、丝裂霉素、顺铂、阿霉素、羟基喜树碱等(3)干扰转录过程和阻止RNA合成药:放线菌素、多柔比星、柔红霉素等(4)干扰蛋白合成与功能药：长春碱、长春新碱、三尖杉酯碱、门冬酰胺酶等(5)改变机体激素平衡药：地塞米松、他莫昔芬、氨鲁米特、甲羟孕酮等根据药物作用的周期或时相特异性分类：1、细胞周期特异性药物：仅对细胞增殖周期中某一期敏感，有较强的抑制作用，如甲氨蝶呤作用于S期，抑制肿瘤细胞DNA合成；长春碱作用于M期，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。2、细胞周期非特异性药物：对增殖细胞群中的各期细胞有杀灭作用，对非增殖细胞群的作用较弱或几乎无作用，如环磷酰胺、塞替哌等烷化剂及阿霉素等抗肿瘤抗生素，均可作用于G1期、S期、G2及M期。有一些药物对增殖期与Go期的肿瘤细胞均有杀伤作用，如氮芥、卡氮芥等。抗肿瘤药物的作用机制：1．干扰核酸生物合成2．破坏DNA的结构与功能3．干扰转录过程和阻止RNA合成4．干扰蛋白质合成与功能5．改变机体激素平衡

干扰核酸生物合成(1)二氢叶酸还原酶抑制药：使二氢叶酸不能转变为四氢叶酸，脱氧胸苷酸合成受阻而抑制肿瘤细胞DNA合成，如甲氨蝶呤等；(2)胸苷酸合成酶抑制药：阻止脱氧尿苷酸甲基化，使其不能转变为脱氧胸苷酸而抑制肿瘤细胞DNA合成，如氟尿嘧啶等；(3)嘌呤核苷酸互变抑制药：阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，从而抑制肿瘤细胞DNA合成，如巯嘌呤等；(4)核苷酸还原酶抑制药：阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制肿瘤细胞DNA合成，如羟基脲等；(5)DNA多聚酶抑制药：影响DNA的合成，干扰DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞DNA合成，如阿糖胞苷等。

破坏DNA的结构与功能(1)烷化剂：其烷化基团与瘤细胞的亲核基团反应，与DNA发生交叉联结而破坏DNA，如氮芥、环磷酰胺；(2)金属化合反应药：顺铂产生的二价铂可与DNA上的碱基交叉联结而破坏DNA；(3)破坏DNA的抗生素：与DNA发生交叉联结而破坏DNA，如丝裂霉素；(4)拓扑异构酶抑制药：可使受损伤的DNA不能得到修复，如羟基喜树碱。

干扰转录过程和阻止RNA合成多种抗肿瘤抗生素可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录、阻止mRNA合成，如放线菌素。

干扰蛋白质合成与功能(1)影响微管蛋白装配药：干扰肿瘤细胞有丝分裂时纺锤丝的形成，如长春新碱等；(2)干扰核蛋白体功能药：抑制肿瘤细胞蛋白合成的起步阶段，如三尖杉酯碱等；(3)阻止氨基酸供应药：能降解血液中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺的供应，如门冬酰胺酶。

改变机体激素平衡

起源于激素依赖性组织的肿瘤，可通过改变机体原来的激素平衡状态而得到治疗，根据作用机制可分为两类：(1)直接或反馈作用药：如应用地塞米松及甲羟孕酮酯治疗淋巴瘤及乳腺癌等；(2)阻断性激素受体作用药：如他莫昔芬阻断雌激素受体治疗乳腺癌、卵巢癌。

肿瘤细胞耐药性产生耐药的机制是：1．肿瘤细胞改变跨膜转运机制，使抗肿瘤药物不通过正常的转运方式到达肿瘤细胞的作用部位。2．肿瘤细胞膜产生特殊的膜蛋白(P-糖蛋白)，加速抗肿瘤药物从细胞内泵出细胞外。3．肿瘤细胞改变代谢途径，使抗肿瘤药物的作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。4．肿瘤细胞产生耐药基因，其表达产物能修复抗肿瘤药损伤的DNA，还能使肿瘤细胞凋亡障碍。

抗肿瘤药不良反应1．骨髓毒性最常见的骨髓毒性是白细胞、血小板减少。可见于大多数抗肿瘤药，长春新碱骨髓毒性小，博来霉素、门冬酰胺酶及甾醇类激素无骨髓毒性。2．胃肠毒性几乎所有的抗肿瘤药物在治疗的早期，均有不同程度的食欲缺乏、恶心、呕吐等胃肠反应;抗肿瘤药对胃肠粘膜的直接损伤，则可引起胃炎、胃肠溃疡，导致腹痛、腹泻、便血等。3．毛囊毒性脱发常出现于给药后1-2周，1-2个月后脱发最明显，停药后毛发可再生。4．肾毒性及膀胱毒性顺铂及大剂量甲氨蝶呤5．肺毒性博来霉素、甲氨蝶呤和亚硝基脲类等可引起肺纤维化，表现为干咳、呼吸困难，严重时可致死。6．心肌毒性表现为心肌损伤、心肌炎、心肌缺血、心电图改变或充血性心功能不全等。

7．肝毒性表现为谷草转氨酶(SGOT)升高、脂肪变性及肝炎等。

8．神经毒性及耳毒性长春新碱、紫杉醇及顺铂有周围神经毒性，可引起手足麻木、腱反射消失及末梢神经感觉障碍。顺铂有耳毒性，可致耳聋。9．免疫抑制抗肿瘤药物对机体的免疫功能都有不同程度的抑制，这也是接受抗肿瘤药患者易于感染的重要原因之一。10．致突变、致畸及致癌发生于胚胎生长细胞可致畸，以抗代谢药物最强；发生于一般组织细胞可致癌，以烷化剂最显著。

抗恶性肿瘤药的毒性反应一、近期毒性：1、共有的毒性反应：出现较早，大多发生于增殖迅速的组织。如骨髓毒性、胃肠毒性、毛囊毒性。2、特有的毒性反应：发生较晚，常常发生于长期大量用药后，如心脏毒性、肺毒性、肝毒性、肾毒性及膀胱毒性、神经毒性、过敏反应。二、远期毒性：致突变、致畸及致癌，导致第二原发性恶性肿瘤、致畸和不育等。特有的毒性反应：①心脏毒性，以多柔米星（多柔比星）最常见；②呼吸系统毒性，大剂量长期应用博来霉素可引起肺纤维化。③肝脏毒性：L-门冬酰胺酶、防线菌素D、环磷酰胺可引起肝脏损害。④肾和膀胱毒性：大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，顺铂可损害肾小管。⑤神经毒性：长春新碱最容易起外周神经病变，顺铂、甲胺蝶呤和氟尿嘧啶偶尔也可引起一些神经毒性。⑥过敏反应：凡属于多肽类化合物或蛋白质类抗恶性肿瘤药如L-门冬酰胺酶、博来霉素，静脉注射后容易引起过敏反应；紫杉醇的过敏反应可能与赋形剂聚氧乙基蓖麻油有关。

常用抗肿瘤药抗代谢药（干扰核酸生物合成药）本类药物拟似于叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等化学结构所合成的正常代谢物质，可与相关的代谢物质发生特异性的拮抗作用，干扰核酸，特别是干扰DNA的生物合成，从而阻止肿瘤细胞的分裂增殖。属于细胞周期特异性药物，主要作用于S期。甲氨蝶呤（氨甲蝶呤，MTX）甲氨蝶吟的化学结构与叶酸相似；属于二氢叶酸合成酶抑制药。急性白血病，对急性淋巴性白血病的疗效尤佳。对绒毛膜上皮癌、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌有一定的疗效。为联合化疗方案中常用的周期特异性药物。

氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶，5-FU)氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，才具有抗肿瘤活性，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，阻止尿嘧啶脱氧核苷酸甲基化形成胸腺嘧啶核苷酸，从而影响DNA的生物合成，导致细胞死亡。此外，氟尿嘧啶还可以掺人RNA的合成，干扰RNA的正常生理功能。对消化系统肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、宫颈癌疗效良好。阿糖胞苷(AraC)阿糖胞苷属于常用的DNA多聚酶抑制药，影响DNA合成；也能掺人DNA和RNA中，干扰DNA的复制和RNA的功能。阿糖胞苷还有强大的免疫抑制作用，对多种病毒也有抑制作用。主要用于成人急性粒细胞白血病及恶性淋巴瘤。

羟基脲(HU)

羟基脲属于核苷酸还原酶抑制药，使核酸还原为脱氧核糖核酸明显减少，如阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。对慢性粒细胞白血病及其急性变的患者疗效好，能暂时性缓解转移性黑色素瘤。

巯嘌呤(6-MP)在体内转变成6-巯基嘌吟核苷酸，即能抑制嘌呤合成及DNA合成，主要作用于S期细胞。主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。亦可用于自身免疫性疾病。其它：硫鸟嘌呤（6-TG）

烷化剂烷化剂化学性质活泼，其烷化基团与细胞DNA或蛋白质中的亲核基团(氨基、羟基、羧基和磷酸基等)起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；当DNA再次复制核酸时，碱基错配，导致DNA结构和功能的损害，甚至细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物，能杀灭各期的瘤细胞。氮芥主要治疗恶性淋巴瘤、蕈样肉芽肿以及未分化的肺癌；对卵巢癌、前列腺癌、鼻咽癌等也有效。氮芥毒性反应大，胃肠反应常见，对骨髓抑制作用强。静脉给药外漏时易致发泡溃烂。环磷酰胺（CTX）环磷酰胺本身无抗肿瘤活性，在肝内经细胞色素P-450氧化形成中间产物醛磷酰胺，再在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥，才与DNA起烷化作用。环磷酰胺对霍奇金病、网织细胞肉瘤及其他恶性淋巴瘤疗效显著；对多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌也有效。塞替哌（TSPA）对乳腺癌及卵巢癌有较好的疗效。腹腔给药，可使肿瘤引起的腹水消失。不良反应作用较轻，主要是骨髓抑制。其它药物:异环磷酰胺、卡莫司丁（卡氮芥，BCNU）、洛莫司丁（CCNU）等。

铂类药物顺铂(顺氯氨铂)作用类似烷化剂，在体内将氯解离后，二价铂与DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广，主要用于睾丸癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、子宫颈癌。碳铂(卡铂)抗肿瘤作用与顺铂相似，但水溶性较好，肾毒性较小，已在临床上广泛使用。其它药物：奥沙利铂

抗肿瘤抗生素这是一类微生物培养液中提取的、通过直接破坏DNA或嵌入DNA而干扰转录的抗肿瘤抗生素。属于细胞周期非特异性药物。博来霉素(争光霉素,BLM)主要用于鳞状上皮癌，如头颈部肿瘤、口腔癌、食管癌、肺鳞癌、阴茎癌等，与长春花碱、顺铂合用，治疗睾丸癌，效果极佳。丝裂霉素对胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌等有一定疗效，与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。柔红霉素(正定霉素)主要用于急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病。阿霉素阿霉素为广谱抗肿瘤抗生素，对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及其他多种实体肿瘤均有效。其它：表阿霉素

抗肿瘤植物成分药这是一类从植物中提取的、主要干扰肿瘤细胞的蛋白合成的抗肿瘤药。长春碱(VLB)和长春新碱(VCR)长春新碱的抗肿瘤作用较长春碱强，两者均可与纺锤丝微管蛋白结合，主要抑制微管蛋白的聚合，使其变性，影响微管的装配及纺锤丝形成，使细胞有丝分裂停止于中期。属周期特异性药物，作用于M期细胞。长春碱对恶性淋巴瘤疗效显著，对急性单核细胞白血病、绒毛膜上皮瘤等有效。长春新碱主要治疗急性白血病、小细胞肺癌、乳腺癌等。紫杉醇是较强的有丝分裂抑制药，通过促进微管蛋白装配成微管，抑制微管解聚，导致微管束排列异常而使纺锤体失去正常功能，使细胞有丝分裂停止。对乳腺癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤等有显著疗效。高三尖杉酯碱本品能明显而迅速地抑制蛋白质合成，干扰DNA多聚酶活性，从而也影响DNA的合成。主要用于急性粒细胞白血病及单核细胞白血病的治疗。羟基喜树碱羟基喜树碱为DNA合成抑制药，通过抑制DNA拓扑异构酶-Ⅰ活性，妨碍DNA合成，导致DNA断裂。对S期细胞有明显的抑制作。临床主要用于肝癌、头颈部肿瘤及白血病的治疗。鬼臼毒素鬼臼毒素影响微管蛋白聚合成微管，使细胞分裂停止在中期，可治疗肺癌、恶性淋巴瘤、急性白血病、神经母细胞瘤。其它：长春瑞滨、拓扑替康、紫杉特尔等。

激素类药起源于激素依赖性组织的肿瘤，仍部分地保留了对激素的依赖性和激素受体，通过直接或间接的垂体反馈作用，改变原来机体的激素平衡和肿瘤生长的内环境，或通过竞争肿瘤表面的受体，减少激素刺激而抑制肿瘤生长，本类药无骨髓抑制作用。泼尼松、地塞米松糖皮质激素类药，属细胞周期非特异性药物，能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤疗效较好；对淋巴肉瘤、恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤亦有效。他莫昔芬他莫昔芬是人工合成的抗雌激素药，适于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌，对雌激素受体阳性及绝经后患者疗效好。氨鲁米特绝经期妇女的雌激素主要来源于雄激素，氨鲁米特能特异性抑制雄雌激素转化的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素，完全抑制雌激素的生成，从而抑制了雌激素依赖性肿瘤细胞的生长。绝经后乳腺癌，对有癌细胞转移者较他莫昔芬疗效好；可用于库欣综合征治疗。甲羟孕酮酯，甲地孕酮主要用于治疗肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌。甲羟孕酮酯对雌激素依赖性肿瘤有治疗作用。作用机制是：

1．通过负反馈作用，抑制垂体前叶，促黄体激素、促肾上腺皮质激素及其它生长因子的产生受到抑制。

2．通过直接细胞毒性作用，使细胞内的雌激素受体不能更新，抵消雌激素的促进肿瘤细胞生长效应。

3．通过增强E2-脱氧酶的活性，使细胞内雌激素水平降低；诱导肝5α还原酶，使雄激素不能转变为雌激素。雌激素类：可治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌。雄激素类：可治疗晚期乳腺癌。

其它药物

门冬酰胺酶某些肿瘤细胞不能自行合成L-门冬酰胺，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可水解血清中的门冬酰胺而使肿瘤细胞缺乏供应，导致生长受抑制。临床用于急性淋巴性白血病的治疗。三氧化二砷作用：促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。用途：对多种肿瘤（包括实体瘤）有效。

临床用药原则

1．依据细胞增殖动力学规律

（1）增长缓慢的实体瘤，一般处于Go期的细胞较多，可先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及