第五章烃化反应

第五章烃化反应第一页，共三十八页，2022年，8月28日定义:烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香型烃基等。分类：被烃化物+烃化剂产物R-OH(ROH,ArOH),-OH中O上烃化，形成-OR醚；R-NH2（NH3)-NH2中N上烃化，形成伯、仲、叔胺；R-C

活泼亚甲基(-CH2-),芳烃(Ar-H),C上烃化。有机物分子中C、N、O上的H被烃基取代的反应.1）按形成键的形式分类第一节、烃化反应一、概述第二页，共三十八页，2022年，8月28日2）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX最常用硫酸酯、芳磺酸酯醇烯烃醚类环氧烷：发生羟乙基化CH2N2：很好的重氮化试剂第三页，共三十八页，2022年，8月28日形成O-C,N-C和C-C键,合成中间体及药物。

1、制备特定活性化合物

在药物合成中的应用丁卡因药效为普鲁卡因的10倍第四页，共三十八页，2022年，8月28日2、制备官能团转化的中间体

3、作为保护基、阻断基等第五页，共三十八页，2022年，8月28日当R相同,活性：RI>RBr>RCl>RF

当X相同时:1)分子量小的RX>分子量大的RX；

2)伯卤代烃>仲卤代烃,叔卤代烃常发生消除反应,生成大量烯烃,不宜采用。

3)卤代丙烯,卤苄>卤代烷>卤芳烃ArX1.氧原子上的烃化反应⑴醇与卤代烃反应威廉逊反应:醇在碱(Na,NaOH,KOH,etc)存在下,与卤代烃作用生成醚的反应。催化剂：金属钠、强碱性物质氢氧化钠、氢氧化钾等。二、卤代烃类烃化剂药物合成中最重要、应用最广泛的一类烃化剂。活性次序:第六页，共三十八页，2022年，8月28日

催化剂和溶剂：强碱性物质的加入,使ROH转化亲核性↑,反应速度。催化剂：醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH溶剂:

过量醇（既是溶质又是溶剂）主要影响因素非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。第七页，共三十八页，2022年，8月28日

醇的结构该反应中的ROH可以具有不同结构。活性小的醇,须先与金属钠作用制成RONa,再烃化;

活性大的ROH，不必事先制成RONa，而是在反应中直接加入NaOH等碱(作为去酸剂),即可反应。Eg:第八页，共三十八页，2022年，8月28日前一反应醇的活性较差，需先做成醇钠在反应；后一反应,采用二苯甲醇为原料，由于苯基的吸电子作用，羟基氢原子活性↑，在NaOH存在下即可顺利反应。显然后一反应优于前一反应。

抗组胺药苯海拉明的合成,有两种方法:

第九页，共三十八页，2022年，8月28日(2)酚与卤代烃的反应

酚的酸性比醇强,在碱性条件下与RX反应,很容易得到较高收率的酚醚，反应接近中性时,即基本完成。常用的碱是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。反应溶剂：H2O,醇类,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。消炎镇痛药苄达明的合成:OH第十页，共三十八页，2022年，8月28日Eg.消炎镇痛药乙水扬胺的合成:中枢兴奋药甲氯酚酯的中间体第十一页，共三十八页，2022年，8月28日特例：若酚羟基的的邻近有羰基存在时，羰基与羟基之间易形成分子内氢键，使该羟基难以发生烃化反应。Eg：水杨酸用碘化钾烷于碱性条件下进行烃化反应，得到水杨酸甲酯，而不是羟基烃化产物。中草药中的黄酮类化合物，其羰基邻近的羟基在温和条件下也不易烃化。第十二页，共三十八页，2022年，8月28日分子内氢键在较温和条件下不易被破坏。多元酚的选择性烃化Eg.第十三页，共三十八页，2022年，8月28日2.氮原子上的烃化反应

氨基氮的亲核能力比羟基氧强,一般氮烃化比氧烃化更易进行。⑴氨与卤代烃的反应卤代烃与氨的烃化反应称氨基化反应。

NH3分子中三个H均可被取代,产物为混合物(含伯,仲,叔胺及季铵盐)

合成胺类的主要方法之一第十四页，共三十八页，2022年，8月28日②加布里尔反应：将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行氮烃化反应。①使用过量的氨与卤代烃反应抑制产物进一步烃化，主要得伯胺。

伯胺的制备:应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基。第十五页，共三十八页，2022年，8月28日第十六页，共三十八页，2022年，8月28日③德莱潘反应:卤代烃与六亚甲基四胺形成季铵盐，然后在醇中用酸水解可得到伯胺。环六亚甲基四胺（乌洛托品）六亚甲基四胺的制备：第十七页，共三十八页，2022年，8月28日在RX中,R为:等,即α/β-C上应具有活化的官能团。抗菌药氯霉素中间体的合成:德莱潘反应优点:操作简便,原料价廉易得.缺点:应用范围不如加布里尔广泛。本法要求使用的RX有较高的反应活性.第十八页，共三十八页，2022年，8月28日⑵伯胺、仲胺与卤代烃的反应:与氨的烃化过程基本相同。

胺的活性：立体位阻小的胺>立体位阻大的胺碱性强的胺>碱性弱的胺第十九页，共三十八页，2022年，8月28日卤代芳烃由于活性较低又有位阻，不易于芳伯胺反应，可采用乌尔曼反应:以铜盐催化,将芳伯胺与卤代烃在无水K2CO3中共热,可得二苯胺及其同系物。Eg：消炎镇痛药——氯灭酸的合成。第二十页，共三十八页，2022年，8月28日3.碳原子上的烃化反应.⑴芳环碳原子的烃化傅-克反应:烷基化RX:烷基卤代烃,环烷基卤代烃芳环:苯环,芳杂环催化剂:AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4第二十一页，共三十八页，2022年，8月28日主要影响因素a．烃化剂的结构(RX)

R相同，卤原子不同时，RX活性次序：RF<RCl<RBr<RIX相同时,R不同时RX活性次序:

（RX的活性取决于中间体碳正离子的稳定性）第二十二页，共三十八页，2022年，8月28日b.芳香族化合物的结构Ⅰ、有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻。Ⅱ、多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应。可被烃化C、含有-NH2、-NR2的苯环，一般不发生F-C反应因为第二十三页，共三十八页，2022年，8月28日d.催化剂常用的有Lewis酸和质子酸,前者活性>后者。催化剂的活性次序为:Lewis酸

AlBr3>ACl3>SbCl5>FeCl3>SnCl4>TiCl4>ZnCl2质子酸HF>H2SO4>P2O5>H3PO4其中ACl3活性强,价格较便宜,在药物合成中应用较多。BF3,FeCl3,TiCl4和ZnCl2都是较AlCl3温和的催化剂,当反应物比较活泼,使用AlCl3会引起副反应时,可以选用这些混合的催化剂,尤其是ZnCl2。以烯烃、醇类为烃化剂时,广泛使用H2SO4作催化剂。第二十四页，共三十八页，2022年，8月28日e.溶剂芳烃本身为液体时,如苯,可用过量反应物兼作溶剂;芳烃本身为固体时,如萘,可用CS2,CCl4,石油醚兼作溶剂;硝基苯不发生F-C反应,溶解性能优良,常作溶剂使用。f.烃基的异构化异构化的原因:当烃基的碳原子数＞3时，易发生异构化反应，碳正离子重排。1)温度温度高，易于异构化；2）催化剂催化剂活性越大、用量越多，易于异构化。第二十五页，共三十八页，2022年，8月28日⑵活泼亚甲基化合物的C-烃化活性亚甲基：亚甲基上连有吸电子基团时，其上氢原子的活性增大。常见的活性亚甲基的化合物：β－二酮、β－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、苄腈等吸e基使亚甲基活性增大的能力按大小次序排列：X,Y为吸电子基第二十六页，共三十八页，2022年，8月28日Eg.第二十七页，共三十八页，2022年，8月28日主要影响因素

a.催化剂常用RONab.溶剂以RONa为催化剂时,多选用醇类作溶剂。

c.被烃化物的结构当活泼亚甲基上有两个活性H时,若有足够量的碱和烃化剂存在,可发生双烃化反应。第二十八页，共三十八页，2022年，8月28日第二十九页，共三十八页，2022年，8月28日三、硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂烃化机理与使用卤代烃时相同活性次序:ROSO2OR>ArSO2OR>RX所以使用硫酸酯和芳磺酸酯时,反应条件较卤代烃温和。硫酸酯基（ROSO2O-）与磺酸酯基（ArSO2O-）比X（卤原子）易离去，其ɑ-C更易受负离子的进攻，故活性比RX大。第三十页，共三十八页，2022年，8月28日⑴氧原子上的烃化反应

(CH3)2SO4对活性大的醇烃基(如苄醇、烯丙醇和α-氰基醇)，可顺利烃化，醇羟基也易烃化。常用硫酸酯类烃化剂：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯，用于甲基化和乙基化。硫酸二酯分子的两个烷基，一般只有一个烷基参与反应；温度低时溶解度小，温度高时，易水解。硫酸酯类烃化剂△第三十一页，共三十八页，2022年，8月28日分子中同时存在酚羟基和醇羟基时，优先烃化酚羟基。△△△第三十二页，共三十八页，2022年，8月28日⑵氮原子上的烃化反应亲核活性氨基氮>羟基氧,用(CH3)2SO4更易烃化.Eg.第三十三页，共三十八页，2022年，8月28日芳磺酸酯类烃化化剂一类强烃化剂.制备:

TsO是很好的离去基团，而R可以是简单的烃基，也可以是复杂的，应用范围较硫酸酯广泛，常用于引入分子量较大的烃基。第三十四页，共三十八页，2022年，8月28日特例：难以烃化的羟基，可利用芳磺酸酯在剧烈条件下顺利烃化。第三十五页，共三十八页，2022年，8月28日四.环氧烷类烃化剂常用