中药制剂的检查课件

中药制剂的检查

中药制剂的检查制剂通则检查一般杂质检查特殊杂质检查微生物限度检查中药制剂杂质的检查杂质指能危害人体健康或影响药物质量的物质，可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质：指在药材的采集、收购、加工以及制剂的生产或贮存过程中引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐等，其检测方法在《药典》附录中均有规定。特殊杂质：指在制剂的生产和贮存过程中，根据其来源、生产工艺及药品的性质引入的杂质。杂质的限量检查杂质限量是指药物中所含杂质的最大允许量，通常用百分之几或百万分之几来表示。如制川乌中要求含酯型生物碱以乌头碱计不得过0.15%。许多中药制剂中要求重金属小于10ppm，砷盐小于2ppm。杂质限量检查方式同纯物质或对照品配制成的溶液比较反应结果（纳氏比色管）观察供试液有无正反应杂质限量计算方法限量检查法：取一定量与被检杂质相同的纯物质或其他对照品配制成标准溶液，与一定量供试药物的溶液，在相同处理条件下，比较反应结果，从而确定杂质限量是否超过规定。杂质限量=杂质最大允许量×100%

样品量杂质限量（L）=标准溶液的体积（V）×标准溶液的浓度（C）×100%

样品量（S）对有些制剂进行杂质检查，不用标准溶液进行对比，而是在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，观察有无正反应出现，即从该测定条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。如肉桂油中重金属检查：取肉桂油10ml，加水10ml与盐酸1滴，振摇后，通硫化氢气体使饱和，水层与油层均不得变色。一般杂质检查方法重金属检查法

重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。包括Ag+、Cu2+、Pb2+等十几种金属离子，由于在药品生产中遇到铅的机会较多，而且铅易积蓄中毒，故检查时以铅为代表。基本原理在弱酸性条件下，硫代乙酰胺发生水解，产生硫化氢，可与重金属离子生成有色硫化物的均匀混悬液。反应式：在碱性条件下，硫化钠与重金属离子作用生成不溶性硫化物。第一法取25ml纳氏比色管两支，甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液2ml后，加水或各药品项下规定的溶剂稀释成25ml，乙管中加入按各药品项下规定的方法制成的供试品溶液25ml；再在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，乙管中显出的颜色与甲管比较，不得更深。第二法取供试品一定量，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5～1.0ml，使洽湿润，用低温加热至硫酸除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在500℃～600℃炽灼至完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml；另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液一定量，再用水稀释成25ml；照第一法检查，即得。第三法取供试品适量，加氢氧化钠试液5ml与水20ml溶解后，置纳氏比色管中，加硫化钠试液5滴，摇匀，与一定量的标准铅溶液同样处理后的颜色比较，不得更深。供试液有颜色时的处理：供试品在加硫代乙酰胺试液以前如带色，可用稀焦糖液调整标准溶液，使两者颜色一致，而后加入硫代乙酰胺试液。若滴加稀焦糖溶液，仍不能使颜色一致，可加其他对测定无干扰的试液来调色。中药制剂中重金属检查的前处理：先将药品灼烧破坏，使有机物分子中的重金属游离，灼烧温度控制在500℃～600℃。砷盐检查法指用于药品中微量砷（以As计算）限量检查的方法。中国药典规定方法古蔡法二乙基二硫代氨基甲酸银法古蔡法基本原理采用锌和酸作用所产生的初生态氢与供试品中微量砷盐化合物反应生成挥发性砷化氢，再与溴化汞试纸作用生成黄色至棕色的砷斑，再比较供试品与标准砷溶液在同一条件下所显的砷斑的颜色的深浅，以确定供试品的含砷限度。注意事项方法灵敏度：反应灵敏度约为（以As计），《中国药典》规定标准砷斑为2ml标准砷溶液（相当于2μgAs）所形成的色斑，此浓度得到的砷斑色度适中，清晰，便于辩认。反应液的酸度：反应液的酸度相当于2mol/L的盐酸液。反应温度和时间：温度控制在25℃～40℃，时间为45分钟。锌粒的影响：锌粒的大小影响反应速度，选择2mm左右的锌粒较为适宜。汞试纸的选择：选用质量较好、组织疏松的中速定量滤纸，溴化汞试纸宜新鲜配制。醋酸铅棉花的作用：供试品和锌粒中可能含有少量的硫化物，在酸性溶液中产生气体，干扰实验，故需采用醋酸铅棉花吸收除去。举例取三批样品各10片，研细，称取1g，分别加入氢氧化钙0.5g，混匀，加水少量搅匀，置水浴上蒸干后，先用小火烧灼使炭化，在500～600℃炽灼至完全炭化，放冷，加盐酸2ml使残渣溶解，将溶液转移至A瓶中，另取水21ml洗涤坩埚，洗液并入A瓶，加盐酸5ml，依法检查（中国药典2005年版一部附录IXF）。对照的标准砷溶液也同法进行有机破坏后再制备标准砷斑。二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）基本原理

利用金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药品中的微量亚砷酸盐反应生成具有挥发性的砷化氢，用二乙基二硫代氨基甲酸银溶液吸收，使之还原生成红色胶态银，与同条件下一定量标准砷溶液所产生的红色胶态银在510nm处测吸光度，进行比较。铁盐检查法硫氰酸盐法巯基醋酸法硫氰酸盐法原理：利用硫氰酸盐在酸性溶液中与Fe3+生成红色可溶性硫氰酸铁的配位离子，与一定量标准铁溶液用同法处理后所显颜色进行比较。注意事项方法灵敏度：溶液中含Fe3+为20～50μg时，色泽梯度明显易于区别，低于或高于时，色泽太深或太浅，均不利于比较。加入稀盐酸的目的：在中性和碱性溶液中，Fe3+水解形成棕色的水合羟基铁离子或红棕色的氢氧化铁沉淀，故反应应在酸性溶液中进行。加入过硫酸铵的目的：它是一种氧化剂可氧化供试品中的Fe2+成Fe3+，同时可防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。光线和温度影响颜色的稳定性：光线强或温度高均使得硫氰酸铁还原或分解褪色。巯基醋酸法基本原理利用巯基醋酸与Fe3+作用，巯基醋酸还原Fe3+为Fe2+，在氨碱性溶液中作用生成红色配位化合物，与一定量标准铁溶液经同法处理后产生的颜色进行比较。硫酸盐检查法基本原理利用硫酸盐与氯化钡在酸性溶液中作用，生成硫酸钡的白色浑浊液，与一定量的标准硫酸钾溶液与氯化钡在同一条件下生成的浑浊比较。

氯化物检查法基本原理利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银的白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，判断是否超过了限量。干燥失重测定法干燥失重是指药品在规定的条件下，经干燥后所减失的重量，主要是指水分、结晶水，也包括其他挥发性的物质如乙醇等。由于这些物质的存在，会引起药品的水解或发霉变质，而使药品失效。因此要进行干燥失重或水分的测定。检查方法

常压恒温干燥法：又叫烘干法，是指将样品放在烘箱中，在规定温度下进行干燥，适用于受热较稳定中药制剂的测定。干燥剂干燥法：适用于受热易分解或挥发的供试品检查。常用的干燥剂有：变色硅胶、五氧化二磷、硫酸。减压干燥法：适用于熔点低、受热不稳定及较难赶除水分的供试品检查。热分析法：是测定物质的物理化学性质与温度关系的一类仪器分析方法。常用的有热重分析法、差热分析法、差示扫描量热法等。注意事项供试品的颗粒大小一般在2mm以下。一般供试品的取样量约为1g。供试品的厚度不可超过5mm，如为疏松物质，厚度不可超过10mm。每次干燥后应先置干燥器内放冷至室温，然后称定重量。恒重系指供试品连续2次干燥后的重量差异在0.3mg以下，干燥至恒重的第2次及以后各次的称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行。水分测定测定方法烘干法甲苯法减压干燥法气相色谱法烘干法

定义：适用于不含或含少量挥发性成分的药品。测定方法：取供试品2～5g平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，疏松样品不超过10mm，精密称定，打开瓶盖，在100～105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量。甲苯法：适用于含挥发性成分的药品。减压干燥法：适用于含有挥发性成分的贵重药品。气相色谱法：适用于中药制剂中微量水分的精密测定。炽灼残渣检查法炽灼残渣：中药中的有机物经炽灼炭化，再加硫酸湿润，加热使硫酸蒸气除尽后，于高温（700～800℃）炽灼至完全炭化，使有机质破坏分解变为挥发性物质逸出，残留的非挥发性无机杂质成为硫酸盐，称为炽灼残渣。注意事项取样量应根据炽灼残渣限量来决定。加热时，必须先用小火加热，切不可直接大火加热。如需将残渣留作重金属检查，则炽灼温度必须控制在500～600℃。

具有挥发性的无机成分中药受热挥发或分解，残留非挥发性杂质，也可用炽灼残渣法检查。灰分测定法总灰分：中药经粉碎后加热，高温炽灼至灰分，则其细胞组织及其内含物成为灰烬而残留，由此所得的灰分为“生理灰分”即总灰分。规定中药的总灰分限度，对于保证中药的品质和洁净程度，有一定意义。酸不溶性灰分：中药经高温炽灼得到的总灰分加盐酸处理，得到不溶于盐酸的灰分。由于在酸中钙盐等无机物可溶而泥土、砂石等不溶解，因此酸不溶性灰分的测定对于那些生理灰分本身差异较大，特别是在组织中含有草酸钙较多的中药，能更准确的表明其中泥土砂石等杂质的掺杂含量。特殊杂质的检查方法西洋参中人参的检查：这二种参为同属不同种，前者补气养阴，清热生津，用于气虚阴亏，内热，咳喘痰血；后者具大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津安神的功效，用于体虚欲脱，肢冷微脉，脾虚食少，肺虚咳喘，心力衰竭，心源性休克等。两者功效主治完全不同，加之前者的价格为后者的几倍，故需进行检查。两者虽然都含有皂苷，但种类和数量都有差别，利用此差别对其进行鉴别。土大黄苷的检查：正品大黄中主要含蒽苷及苷元，含少量的土大黄苷及其苷元。土大黄苷为二苯乙烯的衍生物。劣等大黄中的土大黄苷含量高，因此土大黄苷成为大黄的物殊杂质，许多国家的药典规定大黄中不得检出土大黄苷，2005年版《中国药典》对大黄药材及其制剂也规定检查土大黄苷。乌头酯型生物碱的检查乌头中的双酯型生物碱（如乌头碱）毒性大，是乌头有大毒的主要成分，因此要对乌头及其制剂进行酯型生物碱的检查。常用的有比色法和薄层层析法。比色法：利用双酯型生物碱在碱性条件下与盐酸羟胺反应生成异羟肟酸，再与Fe3+反应，生成红色的异羟肟酸铁，520nm波长处有特征吸收，因此在此波长测定吸收，从而算出浓度而控制川乌的毒性成分含量。比色法-制川乌中酯型生物碱的检查对照品溶液的制备：精密称取乌头碱对照品20mg，置10ml量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度。标准曲线的制备：精密量取对照液溶液0、0.25、0.50、1.0、1.5、2.0、2.5ml，分别置25ml量瓶中，均加无水乙醇使成2.5ml，各精密加入碱性盐酸羟胺试液1.5ml，摇匀，在60～65℃水浴中保温10分钟，放冷，加高氯酸铁试液13ml，摇匀，放置5分钟，精密加入高氯酸试液8ml，用高氯酸铁试液稀释至刻度，摇匀，放置15分钟，以第一份为空白，照《中国药典》分光光度法在520nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。测定法取制川乌粉约10g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加乙醚50ml与氨试液4ml，密塞摇匀，放置过夜，滤过，药渣加乙醚50ml，连续振摇1小时，滤过，药渣再用乙醚洗涤3～4次，每次15ml，滤过，洗液与滤液合并，低温蒸干。残渣加氯仿2ml使溶解，转入分液漏斗中，用氯仿3ml分次洗涤容器，洗液并入分液漏斗中，用硫酸液（0.05mol/l）提取3次，每次5ml，酸液依次用同一氯仿10ml振摇洗涤，合并酸液，加氨试液调节pH值至9，再用氯仿提取3次，每次10ml，氯仿液依次用