外用制剂药物动力学-周丽玲

研究目的寻找经皮、粘膜等中药外用新型释药系统药物动力学研究方法验证“内病外治”、“引经报使”等中医药理论

设想的提出源于上世纪政府部门关于经皮吸收项目的支持，本世纪国家自然科学基金的资助。第一页，共24页。中药制剂药动学研究现状普通制剂经典药动学研究方法通过吸收进入体循环，以血液为桥梁将药物均衡分布于全身，进入微观组织发挥疗效，因此，可以应用血药浓度与时间关系推测药物效应的变化趋势。新型释药系统亦多用经典法

第二页，共24页。经典药动学方法的不足血药浓度无法准确反映制剂中药物在效应器官和组织的经时变化，不能适应所有新型释药系统作用的特点。

靶向药物高度集中或指向靶区脉冲强调tp（cp）与发病的一致性生物调控控制疾病所致物质的浓度

第三页，共24页。新型释药系统的特殊性具有深刻的药动学本质作用特点重在局部组织体内评价需要新型的药动学研究手段

·生理模型药动学

·局部药动学第四页，共24页。生理模型药动学（PBPK）

三者之间建立的数学关系模型可用于组织和器官的药动学研究△模拟和求解困难，需要大型计算机、大量的人体数据，一般难以获得。

药物的体内过程机体的解剖学特性生理生化参数第五页，共24页。局部药动学药理效应部位即靶部位的药动学研究局部组织（病灶）药物“量-时”动态变化

药物作用途径局部组织青藤碱祛风止痛经皮关节腔黄杨宁活血祛瘀经皮心脏川芎嗪开窍醒脑粘膜脑部第六页，共24页。局部药动学研究的实施靶组织活体、实时、动态取样采集游离药物浓度，与药效相关性好与分析仪器联用实现在线检测高通量、高灵敏度分析依赖于微透析采样技术第七页，共24页。微透析技术原理第八页，共24页。微透析技术原理灌流液半透膜细胞外液第九页，共24页。青藤碱经皮给药药动学研究微透析探针植入药动学研究经皮给药关节药-时曲线灌胃给药关节药-时曲线第十页，共24页。黄杨宁经皮给药药动学研究微透析探针的植入药动学研究经皮给药皮下药-时曲线经皮给药心肌药-时曲线第十一页，共24页。川芎嗪粘膜给药药动学研究微透析探针的植入药动学研究粘膜给药药-时曲线粘膜给药脑药-时曲线第十二页，共24页。药物动力学-药效动力学（PK-PD）药效动力学研究制剂中药物对机体作用随时间变化的规律药物动力学-药效动力学综合研究药物动力学与药效动力学过程，通过整体、局部药物动力学与药效动力学研究阐明“时-量-效”关系。第十三页，共24页。青藤碱经皮给药系统的PK-PD研究采样部位：血液；给药途径：经皮及口服PK指标：青藤碱血药浓度PD指标：炎症因子IL-1、NO、PGE-2、TNF-αPK-PD结合类型：整体药动学与整体药效学的PK-PD拟合第十四页，共24页。IL-1NOPGE-2TNF-α青藤碱口服给药PK-PD拟合图NOIL-1青藤碱经皮给药PK-PD拟合图PGE-2TNF-α第十五页，共24页。青藤碱经皮给药PK-PD研究PGENOIL-1TNF-α第十六页，共24页。黄杨宁经皮给药PK-PD研究采样部位：心肌；给药途径：经皮给药PK指标：环维黄杨星D心肌浓度PD指标：心肌酶，LDH（磷酸肌酸激酶）、CK（乳酸脱氢酶）、MDA（丙二醛）PK-PD结合类型：局部药动学与整体药效学的PK-PD拟合第十七页，共24页。环维黄杨星D经皮给药PK-PD研究MDACKLDH第十八页，共24页。川芎嗪鼻粘膜给药PK-PD研究采样部位：脑组织；给药途径：鼻粘膜给药PK指标：川芎嗪脑组织浓度PD指标：Glu(谷氨酸)、Asp(天门冬氨酸)、甘氨酸(Gly)、牛磺酸(Tau)和γ-氨基丁酸(GABA)PK-PD结合类型：局部药动学与局部药效学的PK-PD拟合第十九页，共24页。川芎嗪鼻粘膜给药脑PK-PD研究GABATauGluASP第二十页，共24页。药物浓度-药理效应（C-E）图显示：药理效应滞后于血药浓度药理效应可随药物浓度的上升而增强（逆时针）亦可随药物浓度的下降而增强（顺时针）第二十一页，共24页。通过引入微透析技术实施的局部药动学结合PK-PD研究，验证、阐释了“内病外治”、“引经报使”等中医药理论，并为经皮、粘膜、靶向释药系统建立了药物动力学研究的新方法。第二十二页，共24页。中药新型外用制剂药动学研究展望加强局