麻醉药理-骨骼肌松弛药与其拮抗药

推荐使用教材第一页，共63页。主编：戴体俊教授主编单位：徐州医学院第二页，共63页。第一章总论

第一节绪言

一、麻醉药理学的性质与任务

二、麻醉药理学的发展史

三、麻醉药理学展望

第二节药物效应动力学

一、药物的基本作用

二、麻醉药物的不良反应

三、药物作用的构效、时效和量效关系

四、麻醉用药的效能和效价强度

五、药物的作用机制

第三节药物代谢动力学

一、房室模型（隔室模型）

二、细胞膜的结构与药物的转运

三、药物动力学的速率过程四、药物的吸收

五、药物的分布

六、药物的消除

七、药物动力学重要参数

八、药物的血药浓度-时间关系

九、静脉推注药物动力学分析

十、静脉输注药物动力学分析

十一、效应室药物浓度

第四节计算机辅助输注

一、概述

二、常用的指数衰减输注方法

三、TCI系统性能的评价指标

四、影响TCI系统的因素

五、TCI面临的挑战第三页，共63页。第二章镇静催眠药与安定药

第一节苯二氮雅类

一、概述

二、地西泮

三、咪达唑仑

四、艾司唑仑

五、氟马西尼

六、苯二氮革类受体反向激动药

第二节巴比妥类

一、概述

二、苯巴比妥

三、异戊巴比妥

四、司可巴比妥

第三节新型镇静催眠药

一、唑吡坦

二、佐匹克隆

三、扎来普隆

第四节吩噻嗪类

一、概述

二、氯丙嗪

三、异丙嗪

第五节丁酰苯类

一、概述

第四页，共63页。第三章阿片类镇痛药及其拮抗药

第一节概述

一、阿片受体

二、内源性阿片肽

三、阿片受体功能

第二节阿片受体激动药

一、吗啡

二、哌替啶

三、美沙酮

四、芬太尼及其衍生物

第三节阿片受体激动.拮抗剂

一、喷他佐辛

二、丁丙诺啡

三、布托啡诺

四、纳布啡

第四节阿片受体阻断药

一、纳洛酮

……第四章吸入麻醉药

第五章静脉麻醉药

第六章局部麻醉药

第七章骨骼肌松弛药及其拮抗药

第八章作用于胆碱受体的药物

第九章作用于肾上腺素受体的药物

第十章抗心力衰竭药

第十一章抗心律失常药

第十二章控制性降压药

第十三章血浆容量扩充药

第十四章药物依赖性

第十五章围手术期的药物相互作用（自学）

第五页，共63页。麻醉药理学教学任务主要内容：绪论；骨骼肌松弛药及其拮抗药；镇静催眠药与安定药；中枢性镇痛药及拮抗药；控制性降压药和血容量扩张药；吸入全麻药；静脉全麻药；局部麻醉药。学习目标：使学生在掌握麻醉药理学基本知识的基础上，更好地掌握与麻醉学直接或间接有关的药物的药理学特点，为从事临床麻醉工作奠定良好基础。第六页，共63页。第七页，共63页。第八页，共63页。一、麻醉药理学的性质与任务麻醉药：可逆性地作用于（中枢）神经系统使病人在手术过程中不感到疼痛的药物。广义的麻醉措施还包括：解决围手术期的焦虑、紧张、恐惧使患者肌肉松弛调控患者的呼吸、循环功能的相对稳定减轻伤害性刺激所引起的机体应激性反应必要时进行控制性降血压降低体温等第九页，共63页。二、麻醉药理学的发展史解除术中痛苦是人类的迫切追求－－“麻醉”发展史渊源流长古代：“西方”落后于“东方”第十页，共63页。1562年法国（pare）绑扎四肢方法止痛1661年Severing冷冻方法止痛1844年Colton氮化亚氮全麻1846年Morton乙醚全麻（近代麻醉学序幕）1860年Cocaine（分离）1872年

Gre水合氯醛（静脉麻醉）1884年眼局麻（可卡因）（1853年注射器）（局麻）1885年下颌神经阻滞；硬膜外阻滞1891年腰椎穿刺第十一页，共63页。1905年Procaine（局麻）1909年气管内插管（1895年喉镜）1915年紧闭式麻醉（1910年麻醉机）1923年紧闭式麻醉（CO2吸收器）1923年环己巴比妥（临床）1933年硫喷妥钠（临床）1935年King分离右旋筒箭毒碱1942年Griffiths临床应用右旋筒箭毒碱（肌松药）第十二页，共63页。1.非药物阶段“上臂手术”：分散注意力（1205年）酒精麻醉（中世纪）第十三页，共63页。第十四页，共63页。2.中药汤剂麻醉阶段《后汉书.华佗列传》（约公元200年）手术.麻沸散春秋战国时期《列子》记载：“鲁公扈、赵齐婴二人有疾，扁鹊逐饮二人毒酒，迷死三日，剖胃探心。易而置之，投以神药，即悟如初，二人辞归”“若疾发结于内，针药所不能及者，乃令先以酒服麻沸散，既醉无所觉，因刳(kū，剖开)破腹背，抽割积聚(肿块)。”

第十五页，共63页。罂粟（鸦片）古柯（可卡因）毒马钱（箭毒）第十六页，共63页。3.乙醚时代

1846年Mr.GreenMorton首次将乙醚用于外科手术，取得满意效果。第十七页，共63页。第十八页，共63页。第十九页，共63页。第二十页，共63页。湘雅医院：ICU医生为病人行床旁纤维支气管镜检查治疗第二十一页，共63页。三、现代麻醉药理学

现代（近50年）麻醉学的发展取得巨大成就许多新的麻醉药不断问世，作用确切、副作用轻--1956年氟烷，取代乙醚1985年徐州医学院组建麻醉药理教研室，自编讲义1990年出版全国麻醉专业试用教材《麻醉药理学》

（郑斯聚、段世明主编，中国医药科技出版社）

2000年《麻醉药理学》（段世明主编，第1版，面向21世纪教材，人民卫生出版社）2005年《麻醉药理学》（戴体俊主编，第2版，面向21世纪教材，人民卫生出版社）2011年《麻醉药理学》（戴体俊喻田主编，第2版，十二五规划教材，人民卫生出版社）第二十二页，共63页。2010年5月15～17日,由徐州医学院承办的“全国第一次麻醉药理学术会议暨中国药理学会麻醉药理专业委员会筹备会”在徐州市开元名都大酒店隆重召开。共有来自全国各地的80余名麻醉及药理学专家、学者、科技工作者以及研究生代表参加了本次大会。第二十三页，共63页。药学院药理学系国家重点学科、国家精品课程

胡长平博士/主任升华学者特聘教授、博士生导师

中国药理学会理事中国药理学会心血管药理专业委员会委员

中国药理学会麻醉药理学专业委员会委员中国药理学会科普与教学专业委员会委员湖南省生理科学会副理事长湖南省药学会药理学专业委员会副主任委员湖南省长沙市湘雅路110号58号信箱（邮编：410078）:0731-8235-5079:0731-8235-5078

:huchangping2001@:346297715第二十四页，共63页。2011年7月15～17日,“全国第一届麻醉药理专业委员会第二次学术会议”在张家口市北方学院第一附属医院隆重召开。来自全国各地的60余名麻醉及药理学专家、学者、科技工作者以及研究生代表参加了本次大会。第二十五页，共63页。2012年4月13-15日,“中国药理学会麻醉药理学专业委员会第一届第二次常委会”在湖北省宜昌市均瑶锦江国际大酒店隆重召开。来自全国各地的21名中国药理学会麻醉药理学专业委员会常委及相关专家和学者参加了本次大会。2011年10月14日在美国芝加哥举行的第20届国际麻醉药理学会（internationalsocietyforanaestheticpharmacology,ISAP）上，中国药理学会麻醉药理学专业委员会副主任委员、北京协和医院麻醉科主任黄宇光教授当选为国际麻醉药理学会副主席，同时被授予终身会员（lifetimemembership）称号。这是亚洲学者首次担任这一重要职位。国际麻醉药理学会是致力于麻醉药理学研究的国际性学术组织，总部设在美国，全球共有15名常务理事，包括主席、继任主席和副主席各1名。此前，黄宇光教授为常务理事兼秘书长。这是国际麻醉药理学会对他长期致力于麻醉药理学研究及国际交流的不懈努力及卓越贡献的高度肯定。黄宇光教授第二十六页，共63页。2010年，中国药理学会麻醉药理学专业委员会成立，徐州医学院戴体俊教授任中国药理学会麻醉药理学专业委员会主任委员。2010年和2011年在徐州、张家口市分别召开了第一次、第二次全国学术会议。《2012年麻醉药理学进展》精选了这两次会议的综述，由原作者修改后汇编成册，正式出版。据悉，这在中国药理学会下属20多个专业委员会中是第一次组织出版类似刊物，对刚刚起步的中国药理学会麻醉药理学专业委员会的发展具有积极的推动作用。第二十七页，共63页。2012年7月6-8日,“全国第一届麻醉药理专业委员会第三次学术会议”在西安市隆重召开。来自全国各地的近300名麻醉及药理学专家、学者、科技工作者以及研究生代表参加了本次大会。第二十八页，共63页。骨骼肌松弛药及其拮抗药胡长平中南大学药学院药理学系第二十九页，共63页。骨骼肌松弛药SkeletalMuscularRelaxants第三十页，共63页。概述

选择性作用于N-M接头后膜的N2受体（NM受体），暂时干扰N-M的兴奋传递－－肌松作用。

临床主要作为全身麻醉辅助用药（避免深麻醉），亦用于：

①↓气管插管中的喉肌痉挛；②防止某些诊断操作引起的肌肉痉挛（如食管镜检查）；③骨关节脱位和骨折的整复；④胸外、神外手术中进行控制性通气；⑤控制破伤风患者的肌痉挛等。第三十一页，共63页。分类：根据作用机制不同来分：1.去极化类：超短效 短效2.非去极化类:中效 长效 基本作用：根据受体学说原理，用药后使突触后膜不能“去极化”或者影响膜的“复极化”，均可导致N-M传递障碍→肌张力↓→松驰。

第三十二页，共63页。一、N-M兴奋性传递1.N-M接头的组成与生理； 1）组成：接头前膜（运动神经元轴突末稍）接头后膜（肌纤维膜的增厚部分）接头间隙

第三十三页，共63页。2）生理：突触、递质（ACh）、AChE、受体（N2）的完整性，以维持正常N-M传递过程产生生理效应。①终板微电位（MEPP）：单个囊泡释放（量子释放）所产生的电位。②终板电位（动作电位）：数百个囊泡同时释放引起终板去板化所形成。第三十四页，共63页。

3）N2受体结构（配体门控离子通道型受体）：分子量为250000，由5个蛋白亚基构成，（Ach作用位点）

配体门控离子通道开放Na+/Ca2+内流，K+外流局部去极化电位（终板微电位），超过肌纤维扩布性去极化阈值打开膜上电压门控性离子通道大量Na+/Ca2+内流动作电位肌收缩。

第三十五页，共63页。二、ACh释放与N-M兴奋性传递基本条件：1）轴突末端的结构和功能必须完整；2）必须要有Ca2+的参与，且内流；3）ACh释放构成了一个电流放大机制；4）递质动员：反复刺激时，通过一系列生物化学过程来补充提供可释放的ACh。第三十六页，共63页。三、肌松药作用机制两类药均通过作用于α蛋白亚基的ACh结合部位而发挥作用。1.竞争性阻滞：1）受体上ACh结合部位被非去极化肌松药结合→构型不改变→离子通道不开放→不产生去极化→阻断N-M兴奋性传递→松弛。2）阻滞ACh与受体结合。去极化型药（N2受体激动药物）正好相反（持久去极化—肌颤，不能对Ach起反应）。第三十七页，共63页。2.非竞争性阻滞：离子通道阻滞和脱敏感阻滞。1）药物阻塞离子通道→影响离子流通→终板膜不能去极化。①关闭型阻滞：药物阻塞在离子通道口部，离子通道关闭时即可发生。②开放型阻滞：激动药激活开放离子通道后，药物进入通道内，发挥阻滞效应。作用强弱与通道开放的多少和开放的频率有关。2）脱敏感阻滞（去极化肌松药II相阻滞）：受体对激动药开放离子通道的作用不敏感。第三十八页，共63页。3.作用接头外和接头前ACh受体1）接头外受体：存在于肌纤维膜上正常人数量很少，但在肌纤维失去N支配等病理情况→受体大量合成。去板化肌松药致大面积肌纤维膜去极化→大量K+外流→高K+。2）接头前膜受体：非去极化肌松药作用于前膜受体→影响正反馈机制→减缓ACh向释放部位运转→ACh释放↓→肌张力↓（衰减）。第三十九页，共63页。四、肌松药的药效动力学肌松药的作用与其化构特点有关，决定能否与受体结合。不同部位骨骼肌对肌松药敏感性不同，与下列因素有关：①受体分布密度不同，小肌群>腹部肌群。②血流量的多少，喉部肌群起效和恢复均快。③敏感性大小，膈肌的敏感性低。

④肌松药与N2受体的亲和力和选择性明显高于其他胆碱受体（如N1、M）。⑤心血管方面的副作用与对其他胆碱受体兴奋性有关。同时可促进组胺释放致支气管痉挛等。第四十页，共63页。

ED95：在N2O、巴比妥类和阿片类药平衡麻醉下肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量。（超短效）（短效）长效中效第四十一页，共63页。五、肌松药的药代动力学1.为极性化合物，分布容积小，不易通过生物膜，如血脑屏障、肾小管上皮、胃肠道上皮和胎盘等。2.口服吸收慢且不规则，不作口服给药，只作iv。3.与粘多糖、骨以及血浆蛋白结合，t1/2长时反复给药易引起蓄积。4.在肾小管内不被重吸收。长时效：以肾排为主，较小部分由肝消除。中时效：小部分肾排，维库溴铵仅10%-20%。有的胆排如罗库溴铵。阿曲库铵：不依赖肝肾，霍夫曼消除和酯酶分解琥珀胆碱：血浆假性AChE破坏水解霍夫曼(Hofmann)消除，即在生理pH和常温下通过盐基催化自然分解，是单纯的化学反应。第四十二页，共63页。第四十三页，共63页。六、理想的肌松药应具备的条件1.作用强、起效快、时效短、恢复快2.无蓄积、毒性低3.无组胺释放、心血管及其它不良反应4.消除不依赖肝肾功能5.代谢产物不再具有药理效应6.阻滞性质为非去极化肌松药7.能为抗胆碱酯酶药拮抗第四十四页，共63页。去极化型肌松药

DepolarizingMuscularRelaxants反复用药或持续维持用药，可由去极化阻滞（I相阻滞：妨碍复极化→长时间阻滞）发展为非去极化阻滞（II相阻滞：失敏感性的阻滞）→肌松弛第四十五页，共63页。

琥珀胆碱Suxamethomium（司可林

Scoline）

作用：与正常神经介质ACh相似的方式作用于N2受体，并使之去极化，出现短暂肌颤→肌松弛。特点：①亲和力>ACh；②不易被AChE水解；③去极化作用较ACh持久；第四十六页，共63页。④也可作用于接头前膜和接头外肌膜受体；⑤I相阻滞不为抗AChE所拮抗。抗AChE药可抑制假性胆碱酯酶的活性反而可加重琥珀胆碱的作用或不良反应。⑥中间代谢产物琥珀单胆碱有较弱的肌松作用，强度为琥珀胆碱的2%，但时间长。⑦在一定范围内作用强度与剂量有关，但有快速耐受性。第四十七页，共63页。临床应用内窥镜检查：气管镜、食道镜气管内插管，或成人短时外科手术辅助麻醉。

本药清醒时可引起强烈窒息感，需在硫喷妥钠静脉麻醉后再用。第四十八页，共63页。不良反应及注意事项：1.II相阻滞（肌张力恢复延迟）：

与用量、维持时间、用药方式和配伍用药等因素有关。长时间静滴或反复静注时易发生。

重症肌无力、电解质紊乱、血浆胆碱酯酶异常者易发生II相阻滞。伍用某些药物如利多卡因、恩氟烷等、应↓用量，否则发生率↑。

第四十九页，共63页。2.心血管作用：

心律失常：过速（交界性心律、室性心律失常） 过缓：阿托品对抗兴奋植物神经N1、M胆碱受体所致，多见于儿童。3.高钾血症：由于持续去极化，K+外流→血钾↑。大面积烧伤、软组织损伤、破伤风、脊髓或神经损伤等、多原性血管硬化症等也可引起血钾↑

，故应禁用本品。第五十页，共63页。4.肌束收缩：可使眼内压、胃内压升高、肌痛。5.颅内压升高：与用药后PaCO2升高导致脑血管扩张、脑血流量增加有关。6.恶性高热：与遗传有关，多种因素，国内少见，但仍应提高警惕。7.类过敏反应：促进组胺释放→BP↓（过敏性休克），气管痉挛等。第五十一页，共63页。非去极化型肌松药NondepolarizingMuscularRelaxants分类：短时效：米库氯铵中时效：维库溴铵阿曲库铵等长时效：泮库溴铵哌库溴铵等其作用均可为抗AchE药物所拮抗。用药后没有肌束收缩。第五十二页，共63页。

筒箭毒碱(d-tubocararine)：经典药

来源:

箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动弹。用竹筒装的称筒箭毒，筒箭毒的最重要的成分为筒箭毒碱。临床应用的筒箭毒碱系植物浸膏箭毒提取的生物碱，其右旋体具有活性。(1942年）第五十三页，共63页。特点：

1.属于季铵类化合物，口服不吸收，主要经静脉给药。2分起效，5分达高峰，40分恢复正常。2.AChE抑制剂新斯的明可拮抗其肌松作用。3.肌松顺序：眼→头部→颈→四肢→躯干→

膈肌。恢复时顺序相反。4.具有神经节阻断和组胺释放作用，临床已少用。第五十四页，共63页。

泮库溴铵(pancuroniumbromide)化构：为季铵甾类长时效化合物，人工合成。作用：为筒箭毒碱的5倍；无神经节阻断作用；无促进组胺释放作用，不会引起低血压；有轻度抗迷走和交感兴奋作用→心率↑，BP↑，与剂量有关。注意：高血压、心动过速、冠心病者不用。第五十五页，共63页。药名比较泮库溴铵哌库溴铵多库溴铵维库溴铵罗库溴铵阿曲库铵顺式阿曲库铵米库氯铵化构甾类甾类异喹啉甾类甾类苄异喹啉异喹啉异喹啉时效长长长中中中中短强度为筒箭毒碱5倍为前者的1-1.5倍最强强、快是维库的1/7较前者强3倍代谢途径肾、肝原型肾、胆(少)肾(主)胆(小)肝、肾肝、肾霍夫曼消除酯酶水解霍夫曼消除肾排血浆ACh