第5章细胞信号转导药学

细胞针对外源信号所发生的胞内各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，产生细胞功能改变的全过程称为细胞信号转导（cellularsignaltransduction）。细胞信号转导现在是1页\一共有102页\编辑于星期五细胞间信号转导的类型内分泌（endocrine）：激素从产生细胞合成后，通过血液运送到靶细胞而发挥作用。旁分泌（paracrine）：分泌的信号分子为局部介导物，通过扩散作用于邻近其它细胞。自分泌（autocrine）：细胞分泌的激素对自身或同类细胞发生作用其他：突触和细胞缝隙连接现在是2页\一共有102页\编辑于星期五第一节

信号转导的概述现在是3页\一共有102页\编辑于星期五一、信号分子与受体按本质分包括：物理信号、化学信号或其他。细胞分泌的具有调节细胞生命活动的化学物质称为信号分子。具有特异性、高效性和可被灭活性，不具有酶的活性。通过与受体结合，把胞外信号转为胞内信号。（一）信号分子现在是4页\一共有102页\编辑于星期五按信号分子的化学本质分类：蛋白质和肽、氨基酸及其衍生物、类固醇激素、脂肪酸衍生物、维生素类、气体分子等按细胞分泌信号分子的方式分类：神经递质、内分泌激素、局部化学介质和自分泌信号等。信号分子的分类现在是5页\一共有102页\编辑于星期五是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。

（二）受体receptor能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand)。现在是6页\一共有102页\编辑于星期五不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。

接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。膜受体胞内受体现在是7页\一共有102页\编辑于星期五受体（receptor）的种类2、胞内受体（1）离子通道偶联受体（2）G-蛋白偶联受体（3）酶偶联爱体1、膜受体受体核内受体胞浆内受体现在是8页\一共有102页\编辑于星期五存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道偶联受体，G蛋白偶联受体和酶偶联受体。1.膜受体(membranereceptor)现在是9页\一共有102页\编辑于星期五(1)离子通道型膜受体离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配体主要为神经递质，改变相关离子的通透性。现在是10页\一共有102页\编辑于星期五乙酰胆碱受体的结构与其功能现在是11页\一共有102页\编辑于星期五乙酰胆碱受体功能模式图现在是12页\一共有102页\编辑于星期五离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受体。现在是13页\一共有102页\编辑于星期五

G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端半胱氨酸被棕榈酰化。(2)G蛋白偶联受体现在是14页\一共有102页\编辑于星期五一条肽链，7次跨膜6个环胞外：糖基化位于受体的氨基端，与配体结合胞内：第二和第三个环与G-蛋白相偶联。归纳该受体结构的特点现在是15页\一共有102页\编辑于星期五结合GTP或GDP的外周蛋白，具有GTP酶活性，由、、三个亚基构成，两种活性状态G蛋白无活性型GTPGDP活性型现在是16页\一共有102页\编辑于星期五(3)酶偶联型受体含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子单次跨膜螺旋受体，分为酪氨酸蛋白激酶型和非酪氨酸蛋白激酶型现在是17页\一共有102页\编辑于星期五与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulingrowthfactorreceptor,IGF-R表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。与配体结合后表现相关酶的活性，根据结合的酶不同，可分为酪氨酸激酶偶联受体、受体丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨酸激酶偶联受体、受体鸟甘酸环化酶和类受体酪氨酸去磷酸酶等5种亚类。酪氨酸激酶偶联受体（非催化型受体），本身不具有酪氨酸激酶活性，但与配体结合后，可以与胞内的受体酪氨酸激酶偶联而表现出酶活性非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）现在是18页\一共有102页\编辑于星期五两类受体的位置现在是19页\一共有102页\编辑于星期五位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸、维生素D等。I型核受体和II型核受体。2.胞内受体现在是20页\一共有102页\编辑于星期五配体-受体结合曲线

高度专一性高度亲和力可饱和性可逆性特定的作用模式（特定的生物学效应）（三）受体与信号分子的结合特点现在是21页\一共有102页\编辑于星期五细胞应答反应细胞外信号受体细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化（一）信号转导的基本过程二、信号转导的基本过程细胞信号转导的基本路线：现在是22页\一共有102页\编辑于星期五细胞内信息物质(intracellularsignalmolecules)第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质，具有如下特点：①短时间、快速改变浓度和分布；②不位于能量代谢途径的中心；③阻断该分子的变化可以阻断细胞对外源信号的反应；④作为变构效应剂作用于细胞内相应的靶分子。1、第二信使（secondmessenger）（二）细胞内信号转导相关分子现在是23页\一共有102页\编辑于星期五常见的第二信使无机离子：如Ca2+，

NO,CO和H2S脂类衍生物：如DAG、IP3环核苷酸：如cAMP、cGMP现在是24页\一共有102页\编辑于星期五1957年，E.Sutherland在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclicAMP，cAMP），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。2、酶分子（1）催化小分子信使生成和转化的酶：腺苷酸环化酶AC、鸟苷酸环化酶GC、磷酸二酯酶和磷脂酶C等。现在是25页\一共有102页\编辑于星期五cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)现在是26页\一共有102页\编辑于星期五(2)蛋白激酶和蛋白磷酸酶催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰：实现活性调节和信号级联放大作用。根据其磷酸化的氨基酸残基的种类，可分为5类：丝氨酸/苏氨酸激酶（PKA,PKC,PKG和MAPK）；酪氨酸蛋白激酶（PTK，可分为受体型、胞内型和核内型）；组氨酸/赖氨酸/精氨酸激酶色氨酸激酶天冬酰基和谷氨酰基激酶现在是27页\一共有102页\编辑于星期五3、调节蛋白胞内信号分子，没有酶活性的蛋白质，通过分子间的互相作用激活或被激活，调节下游信号分子的活性。与第二信使不同，主要表现为活性变化而不是量的变化。主要包括：G蛋白和衔接蛋白。现在是28页\一共有102页\编辑于星期五结合GTP或GDP的外周蛋白，具有GTP酶活性，由、、三个亚基构成，两种活性状态（1）G蛋白无活性型GTPGDP活性型现在是29页\一共有102页\编辑于星期五RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMPG蛋白活化现在是30页\一共有102页\编辑于星期五小G蛋白一组具有与G蛋白类似激活方式和功能的小分子蛋白质通常是一个亚基组成，分子量约20~30kD主要包括：Ras家族、Rho家族和Rab家族等现在是31页\一共有102页\编辑于星期五也称接头蛋白，连接上游和下游信号转导分子，激活下游信号分子含有蛋白质相互作用结构域，如SH2、SH3、PH和PTB结构域等。功能是募集和组织信号转导复合物常见的有Grb2、SOS等。（2）衔接蛋白现在是32页\一共有102页\编辑于星期五第二节主要信号转导途径现在是33页\一共有102页\编辑于星期五（一）G蛋白简介鸟苷酸结合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。G蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。一、G蛋白偶联受体信号转导途径现在是34页\一共有102页\编辑于星期五是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、、三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型G蛋白循环现在是35页\一共有102页\编辑于星期五信息传递过程中的Ｇ蛋白现在是36页\一共有102页\编辑于星期五2、G蛋白的结构α亚基（Gα）β、γ亚基(Gβγ)具有多个功能位点α亚基具有GTP酶活性与受体结合并受其活化调节的部位βγ亚基结合部位GDP/GTP结合部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。现在是37页\一共有102页\编辑于星期五G蛋白偶联受体简略图

G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端半胱氨酸被棕榈酰化。现在是38页\一共有102页\编辑于星期五RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP（二）G蛋白偶联受体信号转导的基本过程现在是39页\一共有102页\编辑于星期五（三）AC-cAMP-PKA信号转导途径和PLCB-IP/DG信号转导途径

1.AC-cAMP-PKA信号转导途径蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子。现在是40页\一共有102页\编辑于星期五cAMP的作用机理PKA的激活R：调节亚基C：催化亚基现在是41页\一共有102页\编辑于星期五cAMP激活PKA影响糖代谢示意图现在是42页\一共有102页\编辑于星期五PKA的作用⑴对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。现在是43页\一共有102页\编辑于星期五磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATPPPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖原代谢的影响肾上腺素＋受体肾上腺素·受体复合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA现在是44页\一共有102页\编辑于星期五胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号现在是45页\一共有102页\编辑于星期五受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMPresponseelement,CRE)。可与cAMP应答元件结合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。(2)对基因表达的调节作用现在是46页\一共有102页\编辑于星期五ＣＣ结构基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ细胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白质现在是47页\一共有102页\编辑于星期五现在是48页\一共有102页\编辑于星期五血管紧张素II受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转2、PLCβ-IP/DG信号转导途径现在是49页\一共有102页\编辑于星期五（1）DG-PKC途径组成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)现在是50页\一共有102页\编辑于星期五(1)DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG+IP３现在是51页\一共有102页\编辑于星期五DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKCIP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内Ca2+释放现在是52页\一共有102页\编辑于星期五催化结构域Ca2+DAG磷脂酰丝氨酸调节结构域催化结构域底物Ca2+DAG磷脂酰丝氨酸调节结构域假底物结合区DAG活化PKC的作用机制示意图现在是53页\一共有102页\编辑于星期五(2)PKC的结构与生理功能结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（Ｖ），分为调节域和催化域。C1：富含Cys，DAG、TPA结合部位C2：Ca2+结合部位调节域C3：ATP结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所催化域现在是54页\一共有102页\编辑于星期五②调节基因表达PKC对基因的活化分为早期反应和晚期反应。*PKC的生理功能①调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。现在是55页\一共有102页\编辑于星期五PKC对基因的早期活化和晚期活化现在是56页\一共有102页\编辑于星期五（2）IP3-Ca2+途径Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM激酶钙调蛋白(calmodulin,CaM)有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。组成现在是57页\一共有102页\编辑于星期五乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等胞液Ca2+浓度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。现在是58页\一共有102页\编辑于星期五现在是59页\一共有102页\编辑于星期五CaM发生构象变化后，作用于Ca2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K）。专一功能CaM-K多功能CaM-K肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩磷酸化酶激酶:调节糖原分解延长因子2激酶:调节蛋白合成Ca2+/CaM-依赖性激酶ICa2+/CaM-依赖性激酶II现在是60页\一共有102页\编辑于星期五

二、酶偶联受体信号转导途径酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK活性和与PTK偶联的受体居多。现在是61页\一共有102页\编辑于星期五（一）受体酪氨酸激酶介导的信号转导含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子现在是62页\一共有102页\编辑于星期五1.RTK的结构与RTK的活化受体酪氨酸激酶受体（RTK）结构特点：大多为单次跨膜蛋白，胞内具有酪氨酸激酶结构域，胞外区N-端一般由500~800个氨基酸残基组成，有的含有免疫球蛋白同源的结构，有的富含有Cys区段，该区为配体结合部位，胞内区又分为近膜区和功能区，酪氨酸蛋白激酶功能区位于C端，包括ATP结合区和底物结合区两个功能区。现在是63页\一共有102页\编辑于星期五1.受体型TPK-Ras-MAPK途径GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2域(srchomology2domain)

细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。

组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统SH2SH3现在是64页\一共有102页\编辑于星期五

SOS(sonofsevenless)：富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基Raf蛋白：具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性MAPK系统(mitogen-activatedproteinkinase)：包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。现在是65页\一共有102页\编辑于星期五细胞外信号EGF、PDGF等具PTK活性的受体GRB2

PSOS

PRas-GTP

PRaf调节其他蛋白活性MAPKKMAPK

P

P

P细胞核反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化现在是66页\一共有102页\编辑于星期五EGFR介导的信号转导过程MEK：经典的MAPKKERK：经典的MAPK现在是67页\一共有102页\编辑于星期五①结合配体后受体形成二聚体或寡聚体；②第一个蛋白激酶被激活。对于具有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶；③通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶；④蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、反式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。PTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：现在是68页\一共有102页\编辑于星期五大部分白细胞介素（interlukin,IL）受体属于酶偶联受体。通过JAK（JanusKinase）-STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）通路转导信号。细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。（二）酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导现在是69页\一共有102页\编辑于星期五干扰素的信号转导通路现在是70页\一共有102页\编辑于星期五转化生长因子β（transformgrowthfactorβ,TGFβ）受体。属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。受体活化后通过信号分子Smad介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。细胞内有数种Smad存在，参与TGFβ家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。TGF受体是蛋白丝氨酸激酶（三）受体丝氨酸/苏氨酸激酶介导的信号转导现在是71页\一共有102页\编辑于星期五TGF受体介导的信号转导通路现在是72页\一共有102页\编辑于星期五（一）Wnt信号转导途径Wnt得名于Wg(wingless)与Int。wingless基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育以及成年动物的肢体形成。INT基因最早在脊椎动物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）整合位点附近。Int-1基因与wingless基因具有同源性。Wnt信号途径参与调控发育、细胞的分化、癌变、凋亡、机体免疫、应激等生理病理过程并与肝纤维化有关。三、依赖于受调蛋白水解信号转导途径现在是73页\一共有102页\编辑于星期五轴蛋白（axin），酪蛋白激酶（CK1），糖原合成酶激酶-3(GSK-3),多发性结肠腺瘤蛋白（APC），蓬乱蛋白（Dvl）现在是74页\一共有102页\编辑于星期五NF-B是重要的炎症和应激反应信号分子肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF-B（nuclearfactor-B，NF-B）通路。NF-B几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。（二）NF-kB信号转导途径现在是75页\一共有102页\编辑于星期五NF-B信号转导通路泛素化招募衔接蛋白TNF受体偶联死亡域蛋白TRADDTNF受体偶联因子-2NRAF-2受体作用蛋白激酶RIPK激活I-kBa激酶激酶（IKKK）激活I-kBa激酶(IKK)现在是76页\一共有102页\编辑于星期五四、胞内受体信号转导途径1.激素类类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程现在是77页\一共有102页\编辑于星期五核受体结构及作用机制示意图现在是78页\一共有102页\编辑于星期五2、NO的信使功能与cGMP相关

NO合酶胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋NO合酶介导NO生成现在是79页\一共有102页\编辑于星期五NO在细胞内外可产生多种生理、病理效应一氧化氮（nitricoxide，NO）广泛分布于生物体内各组织中，特别是神经组织和心血管组织中。它是一种新型生物信使分子，1992年被美国Science杂志评选为明星分子（1998年诺贝尔奖）。NO是一种极不稳定的生物自由基，分子小，结构简单，常温下为气体，微溶于水，具有脂溶性，可快速透过生物膜扩散，生物半衰期只有3－5s，其生成依赖于一氧化化氮合成酶（nitricoxidesynthase,NOS）并在心、脑血管调节、神经、免疫调节等方面有着十分重要的生物学作用。现在是80页\一共有102页\编辑于星期五NOGCPKG蛋白质磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。NO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。（+）硝酸甘油和西地那非现在是81页\一共有102页\编辑于星期五第三节细胞信号转导的特性（自学）现在是82页\一共有102页\编辑于星期五第四节信号转导和分子靶向药物现在是83页\一共有102页\编辑于星期五一、信号转导与药物作用靶点信号转导药物:建立于对各种病理过程中信号转导分子结构和功能改变的研究，探寻药物筛选和开发的新靶点。设计信号转导药物需注意的：针对的信号途径是否在生理过程中普遍存在，决定其毒副作用；药物本身的选择性，对信号分子的特异性越高，毒副作用越小。现在是84页\一共有102页\编辑于星期五各种蛋白激酶的抑制剂是广泛用于抗肿瘤，药物对靶酶的作用方式：调节酶量，使酶的合成增加或减少调节酶的活力，包括激动剂、抑制剂、辅酶等现在是85页\一共有102页\编辑于星期五网络药理学：在以前的药物研发模式中，主要遵循“一个药物、一个基因、一种疾病”的模式，这是导致70%的新药在临床试验失败的主要原因。实际上，临床上的多种慢性病如肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、老年性痴呆、炎症等都是多基因、多因素作用的疾病，仅根据单一作用靶点难以达到良好治疗的效果。是基于系统生物学的理论，对生物系统的网络分析，选取特定信号节点（Nodes）进行多靶点药物分子设计的新学科。网络药理学强调对信号通路的多途径调节，提高药物的治疗效果，降低毒副作用，从而提高新药临床试验的成功率，节省药物的研发费用。现在是86页\一共有102页\编辑于星期五二、信号转导与靶向抗肿瘤药物酪氨酸激酶信号转导途径死亡受体信号转导途径DNA损伤checkpoints（检查点）途径应激激活的信号转导途径JAK/STAT信号转导途径Wnt信号转导途径现在是87页\一共有102页\编辑于星期五现在是88页\一共有102页\编辑于星期五新靶点抗肿瘤药物的成功经验Herceptin(抗体）Rituximab(抗体）Glivec（小分子）Iressa（小分子）ImC225(抗体）Tarceva（小分子）Avastin(抗体）Sutent(小分子)Sorafenib(小分子)HER2高表达乳腺癌B细胞淋巴瘤慢性粒细胞白血病EGFR突变肺癌EGFR表达的结直肠癌EGFR表达肿瘤VEGF高表达结肠癌晚期肾癌BRaf晚期肾癌现在是89页\一共有102页\编辑于星期五伊马替尼Imatinib（格列卫Gleevec）伊马替尼（Imatinib）是一种用于治疗费城染色体（Ber－Abl）阳性的慢性骨髓性白血病(简称CML)成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。抑制细胞膜上PDGFR(Ras-Raf-MEK)C-kit受体激酶(Jak-STAT)细胞内Bcr-Abl酪氨酸激酶(PI3K-Akt)与癌细胞增殖、凋亡和血管形成等有关现在是90页\一共有102页\编辑于星期五吉非替尼Gefitinib（Iressa）又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。抑制细胞膜上EGFR(Ras-Raf-MEK和PI3K-Akt)与癌细胞增殖、凋亡和血管形成等有关现在是91页\一共有102页\编辑于星期五三、抗抑郁药信号转导途径与药物作用靶点参与抑郁症的信号途径主要有：cAMP,MAPK途径、钙调蛋白激酶。常用的抗抑郁药：三环类抗抑郁药（丙咪嗪）和单胺氧化酶抑制剂（苯乙肼）。机理：阻断减少突触前膜对生物