人工合成药奎若酮

人工合成药奎若酮第1页，共40页，2023年，2月20日，星期三

人工合成抗菌药

喹诺酮类药物(quinolones

)

磺胺类药物(sulfonamides)

其他合成抗菌药物(trimethoprim)第2页，共40页，2023年，2月20日，星期三喹诺酮类药物含有4-喹诺酮母核结构第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1974）第三代（含母核的第7位碳引进了“F”）诺氟沙星（1979）培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星第3页，共40页，2023年，2月20日，星期三第四代（20世纪90年代，增加了抗厌氧菌活性）曲伐沙星（肝毒，停生产）莫西沙星克林沙星

左氧氟沙星氟罗沙星洛美沙星 托氟沙星司氟沙星那氟沙星 阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星

替马沙星（肾衰、肝脑毒性）格帕沙星（心血管毒性）欧美已撤出市场第4页，共40页，2023年，2月20日，星期三共同特点1、抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性（3）PAE较长2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好4、不良反应较小第5页，共40页，2023年，2月20日，星期三抗菌作用（第三代）1、抑菌谱广

G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球——强；绿脓（环丙、氧氟）

G+菌：金葡、链球——敏感分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感第6页，共40页，2023年，2月20日，星期三2、机制：（1）抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主）（2）诱导细菌DNA紧急修复系统（SOS）错误复制（3）改变细胞壁成分自溶酶（次）第7页，共40页，2023年，2月20日，星期三细菌直径1~2MDNA分子长度>1000M后者需要高度扭转、形成超螺旋结构装配在菌体内（回旋酶）第8页，共40页，2023年，2月20日，星期三DNA回旋酶A——DNA链断裂与重接B——能量转换，ATP水解喹诺酮类靶点喹诺酮类作用靶点为A亚单位第9页，共40页，2023年，2月20日，星期三AA第10页，共40页，2023年，2月20日，星期三3、耐药性存在交叉耐药，有增长趋势机理

回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力

细胞膜通透性（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓

主动排出机制第11页，共40页，2023年，2月20日，星期三药动学吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率>80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、 关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟） 达治疗浓度代谢与排泄：差异较大（见表）第12页，共40页，2023年，2月20日，星期三第13页，共40页，2023年，2月20日，星期三临床应用敏感菌感染1、泌尿生殖道感染单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效2、肠道感染细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染4、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6、其他骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）第14页，共40页，2023年，2月20日，星期三不良反应1、胃肠道反应较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内不适（发生率3~5%）2、中枢神经系统兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%）， 可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致3、过敏反应药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，孕妇、乳母避免用第15页，共40页，2023年，2月20日，星期三药物相互作用1、H2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发 生率3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用第16页，共40页，2023年，2月20日，星期三常用药物特点

诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一个含“F”喹诺酮类

F为35~45%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染，疗效一般第17页，共40页，2023年，2月20日，星期三环丙沙星（Ciprofloxacin）

F为60~80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、 绿脓等，对产酶淋球、耐药金葡有效， 伤寒及TB杆菌有效应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药第18页，共40页，2023年，2月20日，星期三氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比诺氟沙星高1倍，分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药第19页，共40页，2023年，2月20日，星期三左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）1、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍3、不良反应少第20页，共40页，2023年，2月20日，星期三洛美沙星（Lomefloxacin）特点：1、生物利用度高（90~100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星

3、t1/2长，存在PAE，1次/d 4、光敏反应发生率较高第21页，共40页，2023年，2月20日，星期三氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强

2、体内抗菌活性强，（氧氟、环丙）

3、生物利用度高（近100%）

4、t1/2长，1次/d应用：似氧氟，亦可用于厌氧菌，支、衣原体 感染第22页，共40页，2023年，2月20日，星期三司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）特点：1、抗菌活性及抗菌谱 （1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙）， 对MRSA高浓度抑制 （2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效

2、t1/2长（17.6h），1次/d 3、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌 （2）支原体、衣原体感染 （3）第二线抗TB药

4、不良反应光敏性皮炎第23页，共40页，2023年，2月20日，星期三第四代喹诺酮类莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙

2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟

3、对MRSA有效

4、TB第24页，共40页，2023年，2月20日，星期三

磺胺类药物SulfonamidesProntosil，

1935第25页，共40页，2023年，2月20日，星期三优点：1、抗菌谱较广

2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP）

3、使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏

2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性第26页，共40页，2023年，2月20日，星期三分类1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/210h）：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d

磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d

中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d

磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d

长效（t1/2>24h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶银（SD-Ag） 第27页，共40页，2023年，2月20日，星期三抗菌谱——较广（多数G+、G-菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、 布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体第28页，共40页，2023年，2月20日，星期三选择性：SD——脑膜炎球菌

SMZ——伤寒

SDM——疟原虫（麻风、结核）

SML、SD-Ag——绿脓第29页，共40页，2023年，2月20日，星期三对氨苯甲酸磺胺甲噁唑对氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶作用原理第30页，共40页，2023年，2月20日，星期三嘌呤、嘧啶二氢喋啶++二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸一碳转移酶合成蛋白质二氢碟酸合酶叶酸还原酶外源性叶酸（人及动物）磺胺类砜类（-）PABA二氢碟酸L-Glu

抑制二氢碟酸合酶抑制核酸、蛋白质合成

第31页，共40页，2023年，2月20日，星期三解释（根据作用原理）（1）酶提高识别力——与磺胺亲和力（2）细菌改变代谢途径：绕过PABA途径，增加酶量，利用外源叶酸等1、抗菌谱广？2、毒性低？3、首剂加倍？4、耐药性（交叉）？多数细菌有PABA途径人体利用外源叶酸生成二氢叶酸亲和力低5000-25000倍同一机制第32页，共40页，2023年，2月20日，星期三临床应用1、流脑首选SD，PNCG

次选氯霉素、第三、四代头孢菌素2、呼吸道感染选用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染SIZ，SMZ+TMP第33页，共40页，2023年，2月20日，星期三4、肠道感染溃疡性结肠炎——SASP

肠炎、菌痢——SMZ+TMP

伤寒——SMZ+TMP5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤

SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用） （2）眼部感染SA6、疟疾预防SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）第34页，共40页，2023年，2月20日，星期三不良反应1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD

多见（1）多饮水：大于1.5l/d尿量、药浓（2）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿（3）老年、肾功能不全慎用2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史第35页，共40页，2023年，2月20日，星期三3、造血系统：粒细胞，血小板，再障，