侵袭性淋巴瘤标准治疗

侵袭性淋巴瘤标准治疗第1页，共51页，2023年，2月20日，星期三

中国常见类型恶性淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)滤泡性淋巴瘤(FL)MALT淋巴瘤(MALT)结内及脾边缘区淋巴瘤(MZL/SMZL)套细胞淋巴瘤(MCL)小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病(SLL/CLL)第2页，共51页，2023年，2月20日，星期三DLBCL标准治疗MCL标准治疗第3页，共51页，2023年，2月20日，星期三内容DLBCL疾病背景与治疗目标DLBCL分层治疗更佳疗效的方案探索第4页，共51页，2023年，2月20日，星期三Sehn,L.H.etal.JClinOncol;2005美罗华的问世，改变了DLBCL的治疗AllPatientsinBritishColumbia:N=294第5页，共51页，2023年，2月20日，星期三短期疗效长期效果PFS总缓解率,完全缓解率缓解期总生存疾病治疗目标的演变：

治愈是DLBCL治疗的最终目标第6页，共51页，2023年，2月20日，星期三治愈的概念治愈的概念：Acancerpatientis"cured"iftheylive5yearsfromthedateoftheirdiagnosisofcancer.

肿瘤患者诊断后生存5年无复发即被视作“治愈”临床上可用5年EFS/DFS来表示第7页，共51页，2023年，2月20日，星期三临床专家对于治愈的理解“一些患者治疗之后，长期时间内没有疾病复发，美罗华提供了患者治愈的机会。这对于这些处于威胁生命疾病状况的患者来说是一个非常好的消息，因为目前的治疗手段仅仅关注于缓解症状而并不是治愈疾病本身。”

DrFrancescoZaja(Italy)Newsandcommentsfromthe50thASH,SanFrancisco,California,USA；6–9December2008第8页，共51页，2023年，2月20日，星期三怎样使患者达到治愈？哪类患者可以获得治愈？NCCN指南指出：国际预后指数（IPI）和年龄调整IPI能够用来确定哪一群患者通过标准治疗最可能被治愈。哪种治疗可以带给患者治愈？

--临床上，我们根据患者的年龄和IPI进行分组，给予患者相应的推荐治疗方案。

--以美罗华为基础的治疗能够延长FL患者的生存，增加DLBCL患者的治愈机会Version2,2011,03/01/11.NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc,2011第9页，共51页，2023年，2月20日，星期三内容DLBCL疾病背景与治疗目标DLBCL分层治疗－年轻患者－老年患者更佳疗效的方案探索第10页，共51页，2023年，2月20日，星期三预后欠佳

IPI=1或伴大包块13%预后良好

IPI=0且无大包块9%DLBCL

患者的治疗年轻(<60岁)老年（≥60岁）高危且预后差IPI≥218%预后不良60%第11页，共51页，2023年，2月20日，星期三试验设计CD20+DLBCL18-60岁IPI0、1II-IV期、伴有巨块病灶的I期824例患者随机化6×CHOP样+30-40Gy（巨块型）410例患者6×CHOP样+美罗华+30-40Gy（巨块型）413例患者UpdatesfromPfreundschuhM,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23:Abstract6500第12页，共51页，2023年，2月20日，星期三0.01.0Probability024487296120Monthsp=0.00484.2%70.7%1.00.0Probability024487296120Months76.7%89.5%p=0.00294.8%88.1%p=0.0170.01.0Probability0244872968120Months预后欠佳:IPI=1或伴大包块预后良好:IPI=0且无大包块EFSPFSOS2010年ASH会议MINT研究：预后欠佳的患者需要进一步提高疗效，提示6疗程的美罗华不够第13页，共51页，2023年，2月20日，星期三预后欠佳

IPI=1或伴大包块13%预后良好

IPI=0且无大包块9%DLBCL

患者的治疗年轻(<60岁)老年（≥60岁）高危且预后差IPI≥218%预后不良60%应给予8剂量美罗华治疗，以获得最佳疗效第14页，共51页，2023年，2月20日，星期三

2010ESMO临床建议年轻低危（IPI=0,1)推荐方案：

6-8×R+CHOP21第15页，共51页，2023年，2月20日，星期三

2010ESMO临床建议年轻高危（IPI>2)推荐方案：

8×R+CHOP21第16页，共51页，2023年，2月20日，星期三小结预后欠佳8R+CHOP

IPI=1或伴大包块13%预后良好6-8R+CHOP

IPI=0且无大包块9%年轻(<60岁)高危且预后差8R+CHOPIPI≥218%<60岁患者的推荐方案:低危预后良好:6-8R+CHOP21低危预后欠佳:8R+CHOP21高危且预后差:8R+CHOP21

MInT证实:R+CHOP优于CHOP方案第17页，共51页，2023年，2月20日，星期三内容DLBCL疾病背景DLBCL分层治疗－年轻患者－老年患者更佳疗效的方案探索第18页，共51页，2023年，2月20日，星期三美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素

50mg/m2i.v.day1强的松

40mg/m2p.o.days1–5随机8x

CHOP-21(每3

周)8

x美罗华

+8x

CHOP-21

(在CHOP疗程的第一天使用)

侵袭性

NHL(85%为DLBCL)

II–IV期

60-80

岁

未接受过治疗Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性8疗程美罗华

CHOP治疗初治老年DLBCL(GELA研究):试验设计第19页，共51页，2023年，2月20日，星期三8×R+CHOP显著提高无事件生存随访10年时，8×R+CHOP使EFS提高79%(n=202)(n=197)CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741.患者5年EFS达到47％第20页，共51页，2023年，2月20日，星期三8×R+CHOP显著提高总生存随访10年时，8×R+CHOP使OS提高55%(n=202)(n=197)CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741.患者5年OS达到58％第21页，共51页，2023年，2月20日，星期三8×R+CHOP显著提高CR患者的无病生存随访10年时，8×R+CHOP使DFS提高49%(n=106)(n=72)CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741.CR的患者，5年DFS达到66％第22页，共51页，2023年，2月20日，星期三美罗华疗程数是否应该与

化疗疗程数一样?第23页，共51页，2023年，2月20日，星期三1222位61-80岁的老年DLBCL患者6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华DSHNHL09-19-00RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

研究设计美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99第24页，共51页，2023年，2月20日，星期三完全缓解率*(%)10050068%72%78%*76%6×CHOP14（n=307）8×CHOP14（n=305）8×R+6×CHOP14（n=306）8×R+8×CHOP14（n=304）8×R+6×CHOP14显著改善完全缓解率8×R+6×CHOP14组的CR达78%*与6×CHOP14治疗组相比，P=0.0069PfreundschuhM,etal.LancetOncol.2008Feb;9(2):105-16.第25页，共51页，2023年，2月20日，星期三8×R+6×CHOP14显著改善无事件生存无事件生存率（%）无事件生存期（月）8×R+6×CHOP14组的3年EFS提高了41％*与6×CHOP14治疗组相比，P<0.00018×R+6×CHOP14*(n=306)8×R+8×CHOP14(n=304)8×CHOP14(n=305)6×CHOP14(n=307)第26页，共51页，2023年，2月20日，星期三8×R+6×CHOP14显著改善总生存总生存率（%）总生存期（月）8×R+6×CHOP14组的3年OS提高了15%*与6×CHOP14治疗组相比，P=0.01818×R+6×CHOP14*(n=306)8×R+8×CHOP14(n=304)8×CHOP14(n=305)6×CHOP14(n=307)PfreundschuhM,etal.LancetOncol.2008Feb;9(2):105-16.第27页，共51页，2023年，2月20日，星期三2010ESMO临床建议60－80岁患者推荐方案：

8×R+6-8CHOP218×R+6CHOP14无论用哪种化疗方案，无论化疗疗程数多少美罗华都应该用到8疗程，提供患者最大治愈机会第28页，共51页，2023年，2月20日，星期三预后欠佳8R+CHOP

IPI=1或伴大包块13%预后良好6-8R+CHOP

IPI=0且无大包块9%DLBCL

患者的分层治疗标准年轻(<60岁)老年（≥60岁）高危且预后差8R+CHOPIPI≥218%预后不良8R+CHOP60%第29页，共51页，2023年，2月20日，星期三内容DLBCL疾病背景DLBCL分层治疗－年轻患者－老年患者更佳疗效的方案探索第30页，共51页，2023年，2月20日，星期三如何进一步提高缓解率和延长缓解时间提高缓解率（剂量密集方案）8vs12xMabThera+6xCHOP-14美罗华+高剂量方案:MabThera-ACVBP2延长缓解时间维持治疗?1.PfreundschuhM,etal.Blood2007;110:Abstract789.

2.GisselbrechtC,etal.

Blood2008;112:Abstract771.第31页，共51页，2023年，2月20日，星期三2001501257550250100175020406080100120ng/ml治疗的天数美罗华的血浆水平和剂量密集给药方案PfreundschuhM,etal.JClinOncol2008;26:Abstract8508.剂量密集的美罗华+CHOP-14

(12x美罗华)美罗华+CHOP-14(8x美罗华)第32页，共51页，2023年，2月20日，星期三第0天，第4天，第8天和第22天分别加用4剂美罗华CD20+DLBCLI–IV期61–80岁CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOP12141086420剂量密集的美罗华-CHOP-14时间(周)第33页，共51页，2023年，2月20日，星期三IPI3–5月p=0.06400.81.077%RICOVER-60

6xCHOP-14+8x美罗华(n=123)剂量密集-美罗华-CHOP-14

6xCHOP-14+12x美罗华(n=72)64%PFS:剂量密集的美罗华-CHOP-14

和RICOVER-60研究220246810121416182024IPI1,2p=0.58484%20.81.00246810121416182024PFSRICOVER-60

6xCHOP-14+8x美罗华

(n=183)剂量密集-美罗华-CHOP-14

6xCHOP-14+12x美罗华(n=52)月83%从目前研究结果看，剂量密集方案可能给IPI3-5分的中、高危患者带来更大益处第34页，共51页，2023年，2月20日，星期三如何进一步提高缓解率和延长缓解时间提高缓解率剂量密集方案1?8vs12xMabThera+6xCHOP-14美罗华+高剂量方案:MabThera-ACVBP2美罗华+CHOP方案中加入新药物?延长缓解时间维持治疗?1.PfreundschuhM,etal.Blood2007;110:Abstract789.

2.GisselbrechtC,etal.

Blood2008;112:Abstract771.第35页，共51页，2023年，2月20日，星期三HD-MTXACVBP-14周0624关于“ASCT治疗DLBCL”的GELA研究的历史对照CBVMPBSCTR美罗华组观察组BEAMPBSCT美罗华ACVBP-14HD-MTXLNH-98.3BLNH-03.3BGisselbrechtC,etal.

Blood2008;112:Abstract771.病人:<60岁,2–3aa-IPIfactors目标:提高CR率,减少复发率周0624第36页，共51页，2023年，2月20日，星期三主要终点:EFS预计：R-ACVBP组2年PFS率改善10%(75–85%)GELALNH-03.2B

R-ACVBPvs.R-CHOPACVBP14周06144MTXIFM-VP16ARA-C210CHOP122016182422091863121521周R-ACVBP-14R-CHOP-21DLBCLN=380<60岁aaIPI=1R第37页，共51页，2023年，2月20日，星期三Survivalprobability1234780.201.0690年LNH03LNH98LNH93LNH87p<0.0001美罗华-ACVBPGELA随机研究中，ACVBP方案治疗的生存仅ACVBP第38页，共51页，2023年，2月20日，星期三R+ACVBPvs.ACVBP：改善了PFS

10.201.030年LNH-03.3B+39B

N=181

中位随访=27月LNH-98.3

N=181

中位随访=26月p=0.0003R-ACVBPACVBPGisselbrechtC,etal.

Blood2008;112:Abstract771.Survivalprobability第39页，共51页，2023年，2月20日，星期三如何进一步提高缓解率和延长缓解时间提高缓解率（剂量密集方案）8vs12xMabThera+6xCHOP-14美罗华+高剂量方案:MabThera-ACVBP2延长缓解时间维持治疗?1.PfreundschuhM,etal.Blood2007;110:Abstract789.

2.GisselbrechtC,etal.

Blood2008;112:Abstract771.第40页，共51页，2023年，2月20日，星期三维持治疗的选择滤泡性淋巴瘤（初治）-Yes（PRIMA）弥漫大B细胞性淋巴瘤-NHL-13复发侵袭性淋巴瘤干细胞移植后的免疫治疗-CORAL套细胞淋巴瘤（见后）第41页，共51页，2023年，2月20日，星期三DLBCL标准治疗MCL标准治疗第42页，共51页，2023年，2月20日，星期三MCL:传统治疗CHOP±rituximab中位FFS:15-18月长期生存者较少Howard等[1]

发现联合美罗华后可以提高CR但PFS没有改善Fludarabine比CHOP的治疗应答率低,FFS相似与环磷酰胺联合后活性增加,但是毒性增加1.HowardOM,etal.JClinOncol.2002;20:1288-1294.第43页，共51页，2023年，2月20日，星期三初治MCL:R-CHOPvs.CHOPLenzG,etal.JClinOncol.2005;23:1984-1992.

6-8xCHOP

6-8xCHOP

+

RituximabCR,PRCR,PRPBSCT标准IFN维持加强IFN维持标准IFN维持患者<60岁(<65岁)Pts>60岁(>65岁)随机化随机第44页，共51页，2023年，2月20日，星期三初治MCL:CHOPvs.R-CHOPResponse,%CHOPR-CHOPPValueCR734.0002PR6860MR133SD52PD72ORR7594.0054LenzG,etal.JClinOncol.2005;23:1984-1992.第45页，共51页，2023年，2月20日，星期三苯达莫司汀/利妥昔单抗vsR-CHOP

惰性淋巴瘤及MCL:PFS结论:BR与R-CHOP相比,提高了PFS和CR率,毒副作用更小,可作为惰性淋巴瘤及MCL的一线治疗0122436486070.81.0Mantlecell

P=.0146BRR-CHOP(n=48)(n=45)ProbabilityofPFSMosRummelMJ,etal.ASH2009.Abstract405.LymphomaSubtype中位PFS,月BRR-CHOPFL未达到46MCL3323惰性/WMNR~36第46页，共51页，2023年，2月20日，星期三ResponseAfterR-CHOP(n=60)AfterR-DHAP(n=60)AfterPBSCT(n=49)EntireCohortORR55(92%)52(87%)40(100%)82

CR7(12%)34(57%)47(96%)78

PR48(80%)18(30%)2(4%)--5-yrOS75%未达到5-yrEFS64%中位数:84月MCL患者ASCT后R-CHOP和R-DHAP比较:PhaseIIGELAStudyReproducedwithpermissionbyRDelarue.DelarueR,etal.ASH2008.Abstract581.第47页，共51页，2023年，2月20日，星期三老年套细胞淋巴瘤研究，MCLElderlyTrial研究设计初治MCL>60岁不适合HDT/ASCTN=559RANDOMI

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