中国医科大学附属盛京医院 合理应用派罗欣实现更高持久免疫控制

合理应用派罗欣

实现更高持久免疫控制

中国医科大学附属盛京医院

窦晓光教授目录派罗欣治疗可以实现持久免疫控制如何使患者获得更高持久免疫控制足剂量足疗程是实现派罗欣持久免疫控制的关键派罗欣不良反应处理目录派罗欣治疗可以实现持久免疫控制如何使患者获得更高持久免疫控制足剂量足疗程是实现派罗欣持久免疫控制的关键派罗欣不良反应可控可处理免疫控制是慢性乙型肝炎治疗的关键

通过药物治疗及早实现免疫控制至关重要免疫控制期免疫耐受期HBV

DNAALT免疫清除期HBeAg阳性慢乙肝激活HBeAg阴性慢乙肝非活动性携带者HBeAgWongSNetal.ArchInternMed2006持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标HBsAg

清除治疗期间持久免疫控制*HBsAg定量下降HBVDNA抑制*治疗结束后

HBeAg阳性患者持久的HBeAg血清学转换减少肝硬化&HCC;

改善生存双重作用机制Perrilloetal.Hepatology2006;EASL.JHepatol2009;

vanZonneveldetal.Hepatology2004.持久免疫控制能更好地实现治疗终点，是慢性乙型肝炎的临床治疗目标；达到持久免疫控制的患者停药后维持持久应答*，即长期停药不复发，并有望出现HBsAg血清学清除，因此具有重要的临床意义双重机制是派罗欣实现持久免疫控制的基础核苷/核苷酸类似物派罗欣抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用T辅助细胞自然杀伤细胞细胞毒性T细胞抗原提呈细胞B细胞派罗欣治疗

HBeAg血清学转换率高派罗欣Ⅲ期临床研究HBeAg阳性患者派罗欣±拉米夫定治疗48周Lauetal.NewEnglJMed2005;Lauetal.EASL2006;LiawY,etal.Oral215.AASLD.2010*来自长期观察性随访研究的1年结果(N=73/172)01020304027%50EOTN=7232%N=8742%*N=73HBeAg血清学转换率(%)治疗结束后6个月治疗结束后1年32%NEPTUNE研究HBeAg阳性患者派罗欣治疗48周派罗欣治疗结束后HBsAg清除率持续增加MarcellinetalAPASL20095%16%29%311%412%5随访（年）02468101214HBsAg清除率(%)派罗欣Ⅲ期临床研究HBeAg阴性慢乙肝患者接受派罗欣±拉米夫定治疗48周11/23014/23020/23025/23028/230目录派罗欣治疗可实现持久免疫控制如何使患者获得更高持久免疫控制足剂量足疗程是实现派罗欣持久免疫控制的关键派罗欣不良反应可控可处理派罗欣的适用患者广泛确诊为慢性乙型肝炎符合抗病毒适应证：(1)HBVDNA≥105

拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104

拷贝/ml)；(2)2ULN≤ALT≤10ULN，血总胆红素水平<2ULN；(3)如ALT<2ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死。无干扰素治疗的禁忌证：如失代偿期肝硬化、妊娠等。IFN抗病毒疗效的预测因素

有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前ALT水平较高;(2)HBVDNA<2×108

拷贝/ml/L(<4×107IU/ml);(3)女性;(4)病程短;(5)非母婴传播;(6)肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7)对治疗的依从性好;(8)无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12周或24周时,血清HBVDNA不能检出。其中治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素。基线HBVDNA与ALT水平与疗效密切相关NEPTUNE研究：ALT>5-10ULN的患者

派罗欣治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率61％所有患者>2-5ULN>5-10ULN治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率(%)ALT36%45%61%010203040506070180µg/48周LiawY,etal.Oral215.AASLD.2010.患者基线HBVDNA:7.6log10IU/mL治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率(%)27/9229%20%19/9630%16%41%28%36/12120/12924/5813/472ULN2–5ULN>5ULN派罗欣+安慰剂拉米夫定

ALTLauetal.AASLD20040204060PHASEⅢ：ALT>5ULN的患者

派罗欣治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率41％37/7053%31%24/7828%17%18%10%39/13821/12311/637/719.079.07–10.26>10.26

HBVDNA(log10cp/mL)派罗欣+安慰剂拉米夫定

Cooksleyetal.EASL20050204060PHASEⅢ：HBVDNA<109cp/mL的患者

派罗欣治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率53％治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率(%)020406032%12%36%22%52%28%低中高≤10log10HBVDNA>10log10HBVDNA血清ALT基线ALT水平高和HBVDNA水平低

者治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率52%18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksleyetal.ShanghaiHongKongInternationalLiverCongress2006治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率(%)目录派罗欣治疗可实现持久免疫控制选择优势患者是实现更高持久免疫控制的基础足剂量足疗程是实现派罗欣持久免疫控制的关键派罗欣不良反应可控可处理派罗欣的疗效实现需足剂量足疗程应用的保障国内外指南或共识对干扰素治疗慢性乙型肝炎剂量和疗程的推荐聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量及疗程：180μg，每周一次皮下注射，48周万谟彬,等.中华传染病杂志2010.派罗欣产品说明书对剂量疗程的推荐治疗慢性乙型肝炎的标准剂量180μg，每周一次皮下注射，48周派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝III期临床试验Lauetal.NEnglJMed2005;Lauetal.EASL2006拉米夫定100mgqd(n=272)派罗欣180gqw+拉米夫定100mgqd(n=271)派罗欣180gqw+口服安慰剂qd(n=271)0244872研究时间（周）长期随访研究240随访随访HBeAg阳性N=814随机初始研究*63%(172/271)随访(n=172*)治疗期随访期派罗欣治疗的HBeAg血清学转换率随疗程增加提高治疗期间HBeAg血清转学转换率(%)27%24%20%32%27%19%派罗欣+安慰剂拉米夫定派罗欣+拉米夫定P=0.023P<0.001Lauetal.AASLD2004随访期间派罗欣治疗取得HBeAg血清学转换

2/3的病人发生在24周之后32%HBeAg血清学转换率(%)派罗欣87/271(58/87)67%(29/87)33%24周前发生HBeAg血清学转换24周后发生HBeAg血清学转换Ⅲ期临床研究Roche.dataonfile与48周疗程和180μg剂量相比，较短疗程和较低剂量的聚乙二醇干扰素导致较差的HBeAg血清学转换：NEPTUNE研究派罗欣90µgqwHBeAg阳性N=524研究时间（周）0482472派罗欣90µgqw派罗欣180µgqw派罗欣180µgqw

随访随访随访随访随机LiawY,etal.Oral215.AASLD.2010.派罗欣180µg/周HBeAg血清学转换率高于90µg/周NEPTUNE研究LiawY,etal.Oral215.AASLD.2010.治疗结束后6个月HBeAg血清学

转换率(%)90µg

(24+48周)

n=27419.7%29.3%180µg

(24+48周)

n=270派罗欣48周疗程HBeAg血清学转换率高于24周疗程LiawY,etal.Oral215.AASLD.2010.治疗结束后6个月HBeAg血清学

转换率(%)24周

(90µg+180µg)

n=28248周(90µg+180µg)

n=26218.4%30.9%NEPTUNE研究

派罗欣180µg/周，48周治疗

HBeAg血清学转换率最高90µg/周

24周

n=142180µg/周

24周

n=14090µg/周

48周

n=132180µg/周

48周

n=130治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率(%)14.1%22.9%25.8%36.2%LiawY,etal.Oral215.AASLD.2010.010203040NEPTUNE研究目录派罗欣治疗可实现持久免疫控制选择优势患者是实现更高持久免疫控制的基础足剂量足疗程是实现派罗欣持久免疫控制的关键派罗欣不良反应可控可处理不良反应是影响患者用药依从性的主要问题患者用药依从性下降社会歧视治疗费用高疾病教育不足

认为无药可治缺乏疾病病程的认知药物不良反应积极处理不良反应可有效提高患者的治疗依从性，保障疗效治疗前的病人教育肝病的进程和治疗的目标合适的病人和药物选择治疗的费用处理不良反应，提高顺应性

医护人员主动严密检测和处理病人不良反应病人的定期随访和监测派罗欣不良反应明确1.Lauetal.NEngJMed2005;2.Marcellinetal.NEngJMed2004派罗欣Ⅲ期临床研究各种常见不良反应的处理流感样症状中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.2005.万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.主要表现：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，主要出现在治疗初期，持续时间较短，可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失处理方法：注射后2小时即口服布洛芬（美林）可减轻流感样症状ALT升高主要特点：ALT一过性升高且<正常上限的10倍，ALT升高提示发生了免疫清除处理方法：患者ALT升高应考虑增加肝功能监测次数一般不需要特殊处理如伴胆红素升高则应停药，给予保肝治疗。多见于肝硬化患者中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.2005.万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.血象异常主要表现：一过性外周血象变化，外周白细胞（中性粒细胞）、血小板减少处理方法：外周血WBC总数≤1.5×109/L或中性粒细胞计数≤0.75×109/L或PLT计数≤50×109/L，应下调剂量至135μg继续治疗；外周血WBC总数≤1.0×109/L或中性粒细胞计数≤0.5×109/L或PLT计数≤25×109/L，应暂停使用1次，1周后复查。指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。中性粒细胞或PLT计数下降明显患者可应用粒细胞集落刺激因子和巨细胞集落刺激因子或血小板刺激因子。中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.2005.万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.甲状腺功能异常主要表现：甲状腺功能减退或Grave病

甲状腺炎的甲亢期处理方法：定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标（TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb）及与甲状腺疾病相关症状对于甲状腺功能减退患者可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗对于