心力衰竭热点问题

心力衰竭热点问题第1页/共32页心力衰竭讲座之三

心力衰竭研究中的热点问题

第2页/共32页对心衰认识的简史1628WilliamHarvey描述了循环1785WilliamWithering发表了洋地黄药用的论述1819RencLacnnce发明了听诊器1895WhihelnRontgen发现了X线1920首次使用有机汞利尿剂1954IngeEdler和HellmuthHertz运用超声波显示心脏结构1958噻嗪类利尿剂进入临床1967ChristianBamard施行了第一例人类心脏移植1987CONSENSUS-1研究显示ACE抑制剂对重度心衰有明确的生存率效益1995欧洲心脏病学会发布了有关心衰诊断的指南第3页/共32页（一）心力衰竭时神经内分泌变化

——促进了心衰发病机理和治疗概念的更新

第4页/共32页1、促发和加重因素

交感神经兴奋和儿茶酚胺类物质释放增加肾素血管紧张素醛固酮系统活动增加内皮素水平增加

血管加压素浓度增高

第5页/共32页交感神经兴奋和儿茶酚胺类物质释放增加示意图示

心衰时：血压降低颈动脉窦压力感受器发放抑制性冲动减少氧饱和度降低，CO2浓度增高，颈动脉窦化学感受器兴奋性增加肾素血管紧张素系统激活，加强交感神经受儿茶酚胺类物质外周效应

兴奋中枢↑抑制中枢↓交感神经兴奋儿茶酚胺类物质释放增加第6页/共32页儿茶酚胺类物质增多的正负效应心肌收缩力增加动脉收缩维持血压静脉收缩维持心室充盈肾血管收缩减少水钠排出激活肾素血管紧张素系统血管加压素分泌增加CA导致心肌坏死（细胞内Ca++超载）血管收缩,后负荷增加心肌重塑β受体信号传递减敏心肌耗氧增加心律失常

部分代偿CHF

心功能

CHF失代偿第7页/共32页(2)肾素血管紧张素醛固酮系统活性增加

示意图

心衰时：肾血流量减少交感神经兴奋↑肾血管收缩↑→肾缺血肾素分泌增加血管紧张素II生成增加醛固酮↑第8页/共32页醛固酮生成增加的效应水钠潴留，容量负荷增加。血管收缩，阻力负荷增加。促进NE活性，刺激血管加压素释放。排钾增加，心肌细胞失钾。促进心脏间质细胞及其它组织纤维细胞合成胶原蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进病理性左室肥厚，心脏舒张功能下降。促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低。心脏舒张功能受损。第9页/共32页心脏局部RAAS:

心力衰竭时心脏局部血管紧张素转换酶活性增加,心脏局部血管紧张素II增加,加强AC作用,促使冠状动脉阻力增加,心肌缺血加重;促进心肌重塑,心功能下降,加重心力衰竭.第10页/共32页（3）内皮素水平增加示意图

血管内皮受损促进血管加压素分泌血小板聚集激活去甲肾上腺素↑内皮素水平↑血管加压素↑白介素—2促进醛固酮分泌增加第11页/共32页2、缓和减轻因素

心钠素

血管内皮舒张因子（EDRF）前列腺素如：PGE2PGI2缓激肽

第12页/共32页小结（神经内分泌激素促使心力衰竭加重的机理）

（1）NE浓度持续增高，β1受体密度下调、功能受损，心功能↓（2）

NE、AG-II、AVP→冠脉收缩，加重心肌缺血心肌收缩力↓（3）

NE、AG-II促使冠脉血管壁血小板聚集，心肌收缩力↓（4）

醛固酮↑潴钠排钾增加血容量，引起低血钾促进心电不稳，心律失常，加重心衰。心肌细胞间质纤维化，舒张功能↓，促发和促进心肌重塑过程，心力衰竭进行性加重。

第13页/共32页(二）肿瘤坏死因子与心力衰竭

肿瘤坏死因子（TuromorNecrosisFactor–αTNF-α）是由激活的单核细胞分泌的一种具有多种生物学效应的细胞因子。TNF-α的产生心衰病人血流动力学负荷可导致心肌TNF-α的产生。TNF-α的表达受压力或容量负荷的调控。

第14页/共32页TNF-α对心脏的影响1、心脏收缩功能减低在体内TNF-α可介导心肌收缩功能不全，其机制可能是能过影响心肌细胞收缩过程中细胞内钙浓度，或是通过调节NO的代谢而间接减弱心肌收缩力。2、TNF-α可能是作为一种已知的细胞程序性死亡的激活物，可能是心肌凋亡主要媒介之一。第15页/共32页（三）细胞凋亡与心力衰竭

细胞凋亡（Apoptosis）原词义指“从树上飘落的叶子”，用来描述细胞死亡的一种独特形式，亦称程序性细胞死亡，是在基因控制下的主动进行、精密调节的需能过程。第16页/共32页细胞调忘的基本特征

细胞体积快速减小，密度增加，细胞表面皱缩并起泡，胞浆细胞器紧贴，内质网扩张，染色质很快在核模下凝缩，很快波及细胞核大部分区域，随后细胞表面发生改变，由邻近的吞噬细胞识别，结合到吞噬细胞，细胞凋亡发生快速，细胞在数小时内消失，不伴发炎症反应。第17页/共32页诱导心肌细胞凋亡的因素

去甲肾上腺素、血管紧张素、炎性细胞因子、氧自由基、一氧化氮、

缺氧、再灌注损伤，生长因子、机械牵拉、细胞内钙离子浓度超载

第18页/共32页（四）心力衰竭中的β肾上腺素能变化机制——β阻滞剂治疗的基础第19页/共32页1、肾上腺素能假说

心力衰竭病人心脏中肾上腺素能活性增加是心力衰竭的代偿机制，但这种肾上腺素能活性的慢性持续增加可产生2种不利效应：既受体信号传递敏感性降低和心肌细胞的生物学副效应。第20页/共32页心脏NE增加

β受体信号传递功能降低

心力储备降低、最大运动耐力降低心力衰竭加重心肌细胞生物学副效应

心功能恶化

肾上腺素能假说示意图第21页/共32页2、心力衰竭时β受体信号传递功能降低

——受体下调与信号传递减敏第22页/共32页正常心脏的β受体结构、分布及功能示意图

细胞外β1β2β3细胞内ATPAMP

Gs

Gi

C第23页/共32页心力衰竭时β受体的变化

IDCISCDCPPH（右室）β1受体下调++++++β2受体失耦联+++β1受体失耦联-++-β肾上腺素能受体激酶++++~Gi蛋白活性增加++-腺苷环酶活性减弱+-++异常表现第24页/共32页3、慢性肾上腺素能活性增加通过在心肌细胞的生物学副效应损害心脏的方式

通过改变基因表达导致心脏功能损害细胞死亡和凋亡心肌细胞和心室重塑第25页/共32页

肾上腺素能活性增加导致心肌生物学副效应示意图

心脏损害心功能下降

负荷增加系统灌注不足改变基因表达肾上腺素能系统激活心脏毒性、心肌缺血能量耗竭凋亡坏死死亡

TheAmericanJournalofCardiologVol.80(11A)，Decomber1997

第26页/共32页（五）心肌重塑（remodeling）与心力衰竭

心肌重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：心肌细胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表达、心肌细胞外基质量和组成的变化。临床表现为心肌肌重量、心室容量的增加和心室形状的改变。

第27页/共32页第28页/共32页心肌重塑机制示意图

初始的心肌损伤

血流动力学负荷过重心肌梗死炎症

介导因素

血管紧张素内皮素肽类生长因子炎性细胞因子氧化应激一氧化氮粘附分子

疾病进展

心肌结构改变心肌功能降低死亡

重塑过程

心肌细胞肥大心肌细胞凋亡心肌细胞外基质改变胚胎基因表达表型

第29页/共32页心力衰竭时心肌重塑有关介导因素及其针对性治疗

肾素血