新发现与新研究带给2型糖尿病胰岛素治疗启示

理想与现实的距离——

指南治疗推荐与血糖控制现状2型糖尿病的发病机制——2013Minkowski奖的发现从发病机制看合理的治疗选择——

最新研究的启示主要内容第一页，共45页。YangW,BullMedRes,2002,31(10):26-27.ChinJEpidemiol,1998,19(5):282-285.YangWetal.NEnglJMed,2010,362(12):1090-1101.Ningetal.JAMA.2013;310(9):948-59

患病率

(%)IGTDM4.89.715.50369121518199419962007-2008中国2型糖尿病患病率形势严峻糖尿病患病率:11.6%糖尿病前期患病率:50.1%第二页，共45页。31.P.Valensietal.IntJClinPract,November2008,62,11,1809–18192.纪立农，中国糖尿病杂志，2011，19（10）:7463.HomePetal.DiabetesResClinPract.2011Dec;94(3):352-634.Ningetal.JAMA.2013;310(9):948-59我国T2DM患者仅1/10血糖控制达标，平均HbA1c达9.5%以上我国糖尿病特点：

诊断、治疗率低，血糖控制更不理想糖尿病控制治疗已诊断A1chieve®3第三页，共45页。我国糖尿病特点：

餐后高血糖比例高，控制差男性IFH20%IPH44%PH/FH36%女性IFH15%IPH50%PH/FH35%Yangetal.NEnglJMed2010;362:1090–101PH/FH,餐后高血糖/空腹高血糖IFH,单纯空腹高血糖;IPH,单纯餐后高血糖80%以上中国新诊断2型糖尿病患者存在餐后高血糖，平均餐后2小时血糖≥13.5mmol/LCDS推荐餐后血糖控制目标第四页，共45页。CDS指南推荐积极的高血糖治疗路径2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）如血糖控制不达标（A1C≥7.0%）则进入下一步治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂生活方式干预α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗HbA1c≥7.0%作为T2DM启动或调整治疗方案的重要标准第五页，共45页。JIetal.BMCPublicHealth

2013;13:602现实中胰岛素起始滞后：

中国近一半病程超过10年的患者仍停留在OAD治疗n=238693T2DM52.3%第六页，共45页。已应用胰岛素治疗的T2DM患者，

血糖控制状况也差强人意

HbA1c<7.0%HbA1c≥7.0%26.21%7HbA1c水平（%）不同胰岛素联合OAD治疗方案患者HbA1c水平CDS推荐达标值JIetal.BMCPublicHealth

2013;13:602n=80973胰岛素联合OAD治疗T2DM患者,平均病程7.12年，平均HbA1c

8.21%第七页，共45页。中国2型糖尿病患病率高，以餐后高血糖为主，血糖控制欠佳指南推荐积极的治疗目标和路径，但即使已开始药物治疗的患者血糖控制也不理想小结8针对目前的血糖控制现状，如何进一步选择适合中国患者的治疗方案？第八页，共45页。理想与现实的距离——指南治疗推荐与血糖控制现状2型糖尿病的发病机制——2013Minkowski奖的发现从发病机制看合理的治疗选择——

最新研究的启示主要内容第九页，共45页。研究方向：胰腺β细胞及凋亡在单基因糖尿病及2型糖尿病发病中的作用，致力于研发能改善β细胞功能和数量的干预策略。Theheartofthematter:βcellsindiabetes糖尿病的核心问题是β细胞MiriamCnop博士2013年EASDMinkowski奖主题报告第十页，共45页。脂褐质沉积是成熟人β细胞的一种特征，

可作为预测β细胞年龄的手段人β细胞在青春期后复制增生能力明显下降，电镜下可见大量的脂褐质沉积（箭头所示）成熟啮齿类动物β细胞复制增生活跃，电镜下观察发现无脂褐质沉积脂褐质是底物残留成分在细胞内形成的棕黄色、自身荧光及具有电子致密性的沉积物。随细胞年龄的增长而在其内聚集，且聚集速率与细胞寿命负相关。是成熟的人β细胞超微结构的一种标志性特征。可作为估算人β细胞年龄的手段CnopM,etal.Diabetologia,2010,53(2):321-330.第十一页，共45页。脂褐质阳性细胞的比例随年龄增长而增加，

约在20岁趋于稳定对45例1-81岁器官捐赠的非糖尿病个体的胰腺进行分析红点：每10年脂褐质阳性细胞比例平均值阳性细胞随年龄增加呈对数上升100%80%60%40%20%0%020406080年龄（岁)脂褐质阳性细胞比例(%)CnopM,etal.Diabetologia,2010,53(2):321-330.第十二页，共45页。不同疾病人群β细胞脂褐质含量比较脂褐质阳性β细胞比例在DM患者和正常人之间没有区别，与胰岛素瘤患者差别较大，说明在DM患者中没有明显的β细胞的复制和增生CnopM,etal.unpublisheddata.对照组1型糖尿病2型糖尿病胰岛素瘤脂褐质阳性细胞比例(%)100%80%60%40%20%0%020406080年龄(年)第十三页，共45页。MiriamCnop教授研究结论稳定的β细胞群在年轻时（20岁左右）建立，β细胞具有很长的寿命，伴随年龄增加逐步老化；没有充分的证据显示T2DM的β细胞再生和复制与正常人存在显著差异；因此，目前证据提示：β细胞的功能障碍和凋亡可能是T2DM发病的关键因素。第十四页，共45页。β细胞数量减少与β细胞功能受损存在着恶性循环MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s119β细胞代偿性分泌增加高血糖高游离脂肪酸β细胞数量减少氧化应激内质网应激β细胞功能受损第十五页，共45页。随着β细胞数量的减少，其分泌功能也相应下降MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s119MeierJetal.Diabetes2009；58:1595–16030.100.080.060.040.020.000.00.51.01.52.02.5NGT(n=8)IGT/IFG(n=14)Diabetes(n=11)r=0.63p<0.0001AC-peptide/glucosefasting[ng·mL-1·mg-1·dL]β-cellarea[%]0.080.060.040.020.000.00.51.01.52.02.5r=0.68p<0.0001BC-peptide/glucose30min[ng·mL-1·mg-1·dL]β-cellarea[%]第十六页，共45页。早相分泌缺失是β细胞功能异常的主要表现MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s1198006004002000Insulinconcentration(pmol/L)01015202530Plasmaglucose(mmol/L)C-1stphase(n=12)T2DM-1st

phase(n=6)C-2ndphase(n=12)T2DM-2nd

phase(n=6)第十七页，共45页。β细胞数量及功能异常与胰岛素抵抗

促使2型糖尿病的发生发展β细胞数量及功能异常β细胞凋亡增加导致细胞数减少胰岛素分泌减少胰岛素脉冲样分泌受损刺激后呈迟缓反应，峰值降低以早时相分泌缺失为主要表现胰岛素抵抗Coatesetal.Diab

ResClin

Prac

1994;26:177–78

Meier.Diabetologia

2008;51(5):701–132型糖尿病发生发展共同作用第十八页，共45页。-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常组DM1DM2DM3DM4HOMA-β与正常对照组相比的百分比Sen-胰岛素敏感性指数；ig30-胰岛素初期分泌功能指数华夏胰岛素分泌特征调查：

中国患者胰岛素分泌功能下降较胰岛素敏感性变化更为严重空腹血糖（mg/dL）安雅莉,李光伟，等.中华内分泌代谢杂志.2008;24(3):256-260.100~<125125~<150150~<175175~<200n=445第十九页，共45页。中国人群β细胞功能异常以早相分泌减退为主CaoP,JiaWP,etal.ChinMedJ2008;121(21):2119-2123空腹血糖(mg/dl)亚组患者餐后2小时血糖(mg/dl)HOMA-IR早相胰岛素分泌指数180分钟胰岛素曲线下面I30/△G30AUC-I(μU/ml)020406080100120140160180<701211011.6070-1551131.7280-253117262100-1361733.14110-931983.40120-832293.36130-532344.20140-302593.78150-262744.85160-173093.67170-93064.68180-393775.3850%最大值25%最大值最大值n=1192第二十页，共45页。早相分泌缺失与餐后血糖升高直接相关MitrakouAetal.NEnglJMed.1992Jan2;326(1):22-296004803602401200901081261441621801982162342-小时血糖（mg/dL）30分钟胰岛素的反应(pmol/L)糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常6004803602401200901081261441621801982162342-小时血糖（mg/dL）2小时胰岛素的反应(pmol/L)糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常第二十一页，共45页。流行病学研究证明：餐后高血糖和心血管疾病密切相关1.DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617;2.ShawJE,etal.Diabetologia1999;42:1050;3.TominagaM,etal.DiabetesCare1999;22:920;4.BalkauB,etal.DiabetesCare1998;21:360;5.HanefeldM,etal.Diabetologia1996;39:1577;6.Barrett-ConnorE,etal.DiabetesCare1998;21:1236;7.DonahueR.Diabetes1987;8.JClinEndocrinolMetab2006第二十二页，共45页。针对中国T2DM特点，制定适当的个体化治疗策略23个体化治疗策略中国T2DM的临床特点T2DM患病率高，血糖控制差，患者长时间处于高糖状态按照疾病进展充分优化现治疗方案，仍无法达标时应及时转换治疗方案中国患者β细胞功能异常以早相分泌缺失为主，且诊断前即已存在及时补充外源性胰岛素，解除高糖毒性，保护β细胞功能早相分泌缺失相应的临床表现为PPG显著增高，CVD发生率高关注糖尿病患者PPG控制的重要意义，选择适当的胰岛素治疗方案第二十三页，共45页。理想与现实的距离——指南治疗推荐与血糖控制现状2型糖尿病的发病机制——2013Minkowski奖的发现从发病机制看合理的治疗选择——

最新研究的启示主要内容第二十四页，共45页。HbA1c

下降值（%）作为外源胰岛素的补充，

预混胰岛素可更多的降低HbA1c水平：EspositoK,etal.DiabetesObes

Metab.2012;14(3):228-33.纳入218项RCT研究的系统评价，n=78945T2DM基础胰岛素预混胰岛素基础-餐时胰岛素餐时胰岛素胰岛素类似物GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂口服降糖药α-葡萄糖苷酶抑制剂格列奈类噻唑烷二酮二甲双胍磺脲类基线HbA1C8.79%9.38%8.66%8.33%8.38%8.11%8.39%8.62%7.91%8.55%8.15%第二十五页，共45页。陆菊明,等.中国糖尿病杂志.2013;21(9):803-806中国应用人胰岛素治疗患者的现状：

预混人胰岛素为主，血糖控制欠佳，低血糖风险不能忽视第二十六页，共45页。1.2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）2.http://2013年中国2型糖尿病防治指南12011年IDF餐后血糖管理指南2胰岛素类似物的临床优势得到指南充分肯定第二十七页，共45页。杨文英,等.中华糖尿病杂志.2012:4(10):607-12.*OGLDs：口服降糖药物第二十八页，共45页。杨文英,等.中华糖尿病杂志.2012:4(10):607-12.预混人胰岛素转换为门冬胰岛素30治疗后：改善血糖控制，更多患者HbA1c达标（<7.0%）n=1191T2DM*相比基线均p<0.010.0-1.0-2.0-3.0-4.0

24周时与基线相比的变化空腹血糖(mmol/L)餐后血糖(mmol/L)-1.6HbA1c(%)-3.8-8.76.9*9.1*7.0*HbA1c＜7%的患者比例(%)第二十九页，共45页。预混人胰岛素转换为门冬胰岛素30治疗后：患者重度及夜间低血糖发生率均显著降低杨文英,等.中华糖尿病杂志.2012:4(10):607-12.第三十页，共45页。灵活方便性安全性有效性实现胰岛素治疗效果需考虑每一个影响因素第三十一页，共45页。来自中国RCT临床研究的新证据YeShandongetal.2013

WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117中国2型糖尿病患者接受双时相门冬胰岛素30治疗时自行调整胰岛素剂量的疗效非劣于研究者调整剂量一项为期20周、多中心、随机、开放标签、平行对照组研究

比较预混人胰岛素控制血糖不佳的2型糖尿病患者在口服降糖药基础上联合使用每日2次双时相门冬胰岛素30(BIAsp30)治疗中受试者自行调整剂量和研究者调整剂量的效果第三十二页，共45页。参加本研究的临床中心YeShandongetal.2013

WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117中心名称中心名称中日友好医院中国医学科学院北京协和医院首都医科大学附属北京同仁医院北京军区总医院内分泌科中国人民解放军第二炮兵总医院河北医科大学第三医院安徽医科大学(第一附属医院)安徽省立医院中国人民解放军白求恩国际和平医院江西省人民医院吉林大学第二医院四平市中心人民医院苏北人民医院南京医科大学第二附属医院重庆医科大学附属第二医院重庆三峡中心医院西京医院上海市第十人民医院济南市中心医院内蒙古民族大学附属医院浙江大学医学院附属第一医院中山大学附属第一医院武汉市普爱医院第三十三页，共45页。研究设计和方法YeShandongetal.2013

WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117第三十四页，共45页。受试者基线特征YeShandongetal.2013

WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117中心名称受试者自行调整组研究者调整组总体受试者数年龄(岁)女性:男性(%)体重(kg)BMI(kg/m2)糖尿病病程(年)HbA1c(%)FPG(mmol/L853.454.145.9:54.125.88.8358.7:41.369.525.5758.3:47.769.925.6225.7610.4925.4710.6125.6210.55第三十五页，共45页。预混人胰岛素转换为门冬胰岛素30治疗：研究者或患者自行调整剂量，

HbA1c均获明显改善YeShandongetal.2013

WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117基线HbA1c(%)受试者自行调整组研究者调整组总体基线与试验终点HbA1c变化

估计均值差异：-0.02%

95%CI：[-0.19;0.14]

8.587.576.56026.786.826.80-1.33-1.31-1.32研究结束时第三十六页，共45页。预混人胰岛素转换为门冬胰岛素30治疗：50.6%的患者实现血糖安全达标n=344T2DM试验终点达标患者比例YeShandongetal.2013

WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117患者比例（%）第三十七页，共45页。基线及试验终点8点自测血糖（SMPG）平行性检验P值为0.4620（治疗与时间的交互作用）。BB:早餐前；B120:早餐后2h；BL:午餐前；L120:午餐后2h；BD:晚餐前；D120:晚餐后2h；BED:睡前02-04AM:02-04a.m.基线试验结束预混人胰岛素转换为门冬胰岛素30治疗后：

患者8点血糖谱均有明显下降YeShandongetal.2013

WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117第三十八页，共45页。预混人胰岛素转换为门冬胰岛素30治疗后：

重度及夜间低血糖发生率均很低治疗期低血糖事件：YeShandongetal.2013

WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117发生率（事件/患者