洁净空调系统验证ValidationofHVACSystem课件

洁净空调系统验证ValidationofHVACSystem-Macroprocess

-主题国内外有关法规和指南

RegulationandGuidanceHVAC系统的要点KeypointsofHVACsystem验证内容QualificationContent法规和指南RegulationandGuidance(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part210,CurrentGoodManufacturingPracticeinManufacturing,Processing,Packing,orHoldingofDrugs;General.

(FDA)联邦法规第21篇第210部分，有关药品生产、加工、包装和贮存的CGMP总则(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part211,CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals.

(FDA)联邦法规第21篇第211部分，成品药的现行生产质量管理规范(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part11,ElectronicRecords;ElectronicSignature.

(FDA）联邦法规第21篇第11部分，电子记录和电子签名(FDA)GuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing,September2004

(FDA）无菌工艺的无菌药品生产的指南，2004年9月法规和指南RegulationandGuidanceISPEPharmaceuticalEngineeringGuides:

ISPE制药工程指南：Volume1:BulkPharmaceuticalChemicalFacilities

卷一：化学原料药厂房Volume2:OralSolidDosageForms

卷二：口服固体制剂Volume3:SterileManufacturingFacilities

卷三：无菌生产厂房Volume5:CommissioningandQualification

卷五：调试和确认Volume6:Biopharmaceutics

卷六：生物制药法规和指南RegulationandGuidanceISO14644CleanRoomStandard

ISO14644洁净室标准Part1:Classificationofaircleanliness

第一部份：空气洁净度分类Part2:Specificationsfortestingandmonitoring

第二部分：测试和监视的标准Part3:TestMethods

第三部分：测试方法Part4:Design,ConstructionandStart-up

第四部分：设计、施工和启动国内外GMP法规和指南的异同点欧美有一系列具体GMP实施或检查指南

如：FDA有”GuidanceforIndustry”和“GuidetoInspection”,有“水系统”、“口服制剂”、“无菌工艺制剂”、“原料药”、“冻干制剂”、“清洗制剂”、“无菌原料药”等等方面的指南。

欧盟EMEA也有一系列指南作为GMP总则的附件，如Annex1“无菌制剂”，Annex2“生物制品”，Annex15“验证和确认”，Annex18“原料药GMP”。另外EMEA之下的CHMP也发布了一系列的指南。国内外GMP法规和指南的异同点指南会给出一些具体的标准如：FDA的“GuidanceforIndustry,SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing-CurrentGoodManufacturingPractice,September2004“要求：HEPA过滤器完整性测试：泄漏率＜0.01%层流罩空气流速：0.45+/-20%(距离过滤器表面6inches（15.2cm)，并接近操作面）各个洁净等级的颗粒浓度：100级（3,520个/m3at＞0.5μm)

10000级（352,000个/m3at＞0.5μm）各个洁净等级的微生物限度（以沉降菌为例）：

100级（＜1cfu,diam.90mm,4hours)

10000级（＜5cfu,diam.90mm,4hours)国内外GMP法规和指南的异同点ISPE工程指南最具操作性如厂房布局,墙板和地面材料,空调系统标准,换气次数,压差,温湿度,制水设备,水系统循环系统要求,管道材料和抛光要求,工程文件要求,验证要求等等.GOODENGINEERINGPRACTICEHVAC系统的要点211.46(b)Equipmentforadequatecontroloverairpressure,micro-organisms,dust,humidity,andtemperatureshallbeprovidedwhenappropriateforthemanufacture,processing,packing,orholdingofadrugproduct.211.46(c)Airfiltrationsystems,includingprefiltersandparticulatematterairfilters,shallbeusedwhenappropriateonairsuppliestoproductionareas.Ifairisrecirculatedtoproductionareas,measuresshallbetakentocontrol

recirculationofdustfromproduction.Inareaswhereaircontaminationoccursduringproduction,thereshallbeadequateexhaustsystemsorothersystemsadequatetocontrolcontaminants.211.46(d)Air-handlingsystemsforthemanufacture,processing,andpackingofpenicillinshallbecompletelyseparatefromthoseforotherdrugproductsforhumanuse.

HVAC系统的要点Keypoints设计Design施工

Construction调试

Commissioning验证

QualificationURS设计标准施工文件变更控制设计文件控制调试报告URS竣工资料URS验证报告验证方案全过程管理WholeProcessManagementHVAC系统要点车间布局和人流物流LayoutandFlowsEUGMP洁净级别GradeExamplesofoperationsforterminallysterilisedproducts.AFillingofproducts,whenunusuallyatriskCPreparationofsolutions,whenunusuallyatrisk.FillingofproductsDPreparationofsolutionsandcomponentsforsubsequentfillingGradeExamplesofoperationsforasepticpreparations.AAsepticpreparationandfilling.CPreparationofsolutionstobefiltered.DHandlingofcomponentsafterwashing.HVAC系统的要点青霉素类产品车间的要求中国GMP

第二十条生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。(欧盟、美国、WHO和ICH的GMP都有类似的规定)HVAC系统的要点避孕药品、激素类、抗肿瘤类化学药品、放射性药品中国GMP

第二十一条避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。HVAC系统的要点Keypoints几个主要的设计参数DesignCriteria洁净度AirClassification换气次数AirChange压差RoomDifferentialPressure温湿度范围TemperatureandHumidity洁净度AirClassification洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00060,000100015中国98版GMP洁净度AirClassificationGradeAtrestInoperationMaximumpermittednumberofparticles/m3equaltoorabove0.5μm5.0μm0.5μm5.0μmA3,52020*3,52020*B3,52029*352,0002,900C352,0002,9003,520,00029,000D3,520,00029,000NotdefinedNotdefined欧盟GMP（2008.11.25Rev)GradeRecommendedlimitsformicrobialcontaminationairsamplecfu/m3settleplates(diam.90mm),cfu/4hourscontactplates(diam.55mm),cfu/plategloveprint5fingerscfu/gloveA<1<1<1<1B10555C1005025-D200100100-洁净度AirClassificationISO

classificationnumber

(N)CLASSLIMITS(particles/m3)

Maximumconcentrationlimits(particles/m3ofair)forparticlesequaltoandlargerthantheconsideredsizesshownbelow0.1um0.2um0.3um0.5um1um5umISOClass1102

ISOClass210024104

ISOClass31000237102358

ISOClass4100002370102035283

ISOClass51000002370010200352083229ISOClass6237000102000352008320293ISOClass7

352000832002930ISOClass8

83200029300ISOClass9

293000ISO14644换气次数AirChange1.中国GMP没有规定，参考中国洁净室设计标准（GB50073-2001)2.EUGMPAnnex1:thenumberofairchangesshouldberelatedtothesizeoftheroomandtheequipmentandpersonnelpresentintheroom.3.参考FDA指南（SterileDrugProductsproducedbyAsepticprocessing-CurrentGoodManufacturingPractice)：

ForClass100,000(ISO8)supportingrooms,airflowsufficienttoachieveatleast20airchangesperhouristypicallyacceptable.SignificantlyhigherairchangeratesarenormallyneededforClass10,000andClass100areas.

AirClassification中国1欧盟2FDA3ISOClassISOGrade1005ANANANANA10,0007B,C15-25NDND30-70100,0008D10-15ND>2010-20NA:不适用ND:未明确温湿度范围TemperatureandHumidity中国GMP第十七条洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%。欧盟GMP3.3Lighting,temperature,humidityandventilationshouldbeappropriateandsuchthattheydonotadverselyaffect,directlyorindirectly,eitherthemedicinalproductsduringtheirmanufactureandstorage,ortheaccuratefunctioningofequipment.FDAcGMP211.46（b)Equipmentforadequatecontroloverairpressure,micro-organisms,dust,humidity,andtemperatureshallbeprovidedwhenappropriateforthemanufacture,processing,packing,orholdingofadrugproduct.HVAC系统的要点自控系统ControlSystem控制参数ControlParameters温度Temperature（主动控制，连续记录）相对湿度Humidity（主动控制，连续记录）压差DifferentialPressure（主动或被动控制，建议连续记录）粒子数Particlecount（被动控制，建议关键区域连续记录）控制功能ControlFunction校准CalibrationHVAC系统的验证V模型FSDSConstructionIQOQPQURSDQ设计确认（DQ)

DQ要点设计文件的确认DesignDocumentsVerification房间布局和HVAC系统图的确认RoomLayoutandHVACP&ID房间参数的确认（风量、温湿度、压差等）

RoomParametersVerification(Airvolume,temp./hum.Pressure)设备和组件的确认ComponentsVerification仪器仪表的确认InstrumentsVerification系统风管和风口布置图的确认DuctsandHEPAfiltersLayout空调控制功能的确认ControlFunctionVerification偏差报告Deviation…HVAC的设计文件DesignDocuments需要有以下文件(RecommendedDesigndocuments)：设计说明DesignSpecification房间平面图RoomLayout洁净区划分图Airclassificationlayout人流物流图Personnel/materialsflowsHVAC系统区域划分图HVACZoneLayout房间压力分布图RoomPressureLayoutHVAC系统流程图P&IDofHVACsystem风管布置图（送、回、排风）DuctsLayout设备和仪表清单ComponentsandInstrumentslist风量平衡计算表Calculationofairvolumebalance空气处理计算表（机组冷热负荷计算）Calculationofthermal/coolingload…安装确认(IQ)IQ要点文件的确认DocumentsVerification风管安装的确认DuctsInstallationVerification系统图和布局图的确认P&IDandLayoutVerification设备安装的确认ComponentsVerification关键仪表和校准的确认CriticalInstrumentsVerification高效过滤器布置的确认HEPAfilterslayoutverification公用设施的确认UtilitiesVerification偏差报告DeviationReport…运行确认（OQ)OQ要点验证仪器校准的确认ValidationInstrumentsVerification高效过滤器完整性检查（DOP测试）HEPAFilterIntegrityTesting房间风量和换气次数测试AirVolumeandAirChangeTesting房间压差测试RoomDifferentialPressureTesting房间温湿度测试Temperature/HumidityTesting气流流型测试AirDirectionTesting自净时间测试RecoverytimeTesting洁净度测试（静态）CleanlinessTesting(static)偏差报告DeviationReport…DOP测试PAOaerosol（10-30µg/l)标准：泄漏率小于0.01%DOP测试风量测试和换气次数计算风量平衡和压差调试成功后进行记录风机频率、阀门位置等等换气次数=房间总送风量/房间体积层流风速测试离送风面约15-30cm处进行测试取样数量为该层流装置送风面的面积的10倍的平方根，但不小于4个，每个过滤器或FFU出口必须有一个测试点取样点按送风面平均分布标准：0.45m/s±20%压差测试所有房间的门要关闭标准：中国：洁净区对外>10Pa

不同级别>5Pa欧盟:10-15Pa美国：12.5Pa验证标准依据设计的压差标准房间温湿度测试测点选择高度应离地面0.8m，距设备周围0.8m以外处，并应避开出、回风口