急性肺栓塞抗栓治疗

急性肺栓塞抗栓治疗第1页/共62页发言提纲一、肺栓塞的溶栓治疗二、肺栓塞的抗凝治疗三、新型抗凝药物第2页/共62页急性肺栓塞概述急性肺栓塞（APE）是一个临床相对多见的心血管急症。肺动脉血管床栓塞可能导致急性威胁生命但最终又具有潜在逆转可能性的右心功能衰竭。第3页/共62页急性肺栓塞治疗依据APE的临床表现，制定个体化治疗方案分为两个阶段：初始治疗作为二级预防的长期抗凝治疗主要目标：恢复闭塞肺动脉的血流以挽救生命，或者预防潜在致命性栓塞的再发。主要措施包括溶栓治疗、抗凝治疗、介入治疗及外科手术等。第4页/共62页APE危险分层PE相关早期危险分层指标可能的治疗死亡风险临床表现右心室功能不全心肌损伤

休克或低血压高危＋(＋)a(＋)a溶栓或栓子切除术>15%非高危

－＋＋住院治疗中危＋－3-15%

－＋低危－－－早期出院或<1%家庭治疗

a:当存在休克或低血压时，不必检测右心室功能不全/心肌损伤指标，已可归类为高危患者。第5页/共62页一、肺栓塞的溶栓治疗第6页/共62页溶栓治疗循证医学证据多项随机试验一致显示，溶栓治疗可迅速溶解血栓栓塞造成的血管闭塞，并对改善血流动力学指标有益。一项早期小规模试验显示，链激酶治疗72小时后，心指数增加80%，肺动脉压力降低40%。纤维蛋白溶酶原激活剂意大利多中心研究2显示，连续血管造影显示重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（rtPA）100mg，2小时静滴后，血管阻塞减轻12%，而肝素组患者未发现任何变化。rtPA使肺动脉压降低30%，心指数升高15%。其中一项最大的溶栓治疗试验表明，rtPA溶栓治疗3小时后，行超声心动图检测发现患者平均右室舒张末容积显著缩小。第7页/共62页溶栓治疗循证医学证据USPET试验（即尿激酶-链激酶PE试验），尿激酶、链激酶静滴12-24小时疗效相当。目前更多的随机试验表明，100mgrtPA与与尿激酶以4400/Kg/h的速度静滴12-24小时相比，尽管尿激酶静滴完成后二者的溶栓效果无明显差异，但100mgrtPA静脉2小时输注可更快出现血管造影结果及血流动力学的改善。rtPA静脉2小时输注似乎优于链激酶静脉12小时（以100，000IU/h的速度），但相同剂量链激酶静滴2小时溶栓效果与rtPA相同。2项关于rtPA100mg，2小时静脉输注与快速输注（0.6mg/Kg，15min）方案比较的试验表明，2小时给药方案有轻微地加快症状改善及增加出血率的趋势，但两者无统计学意义。与静脉溶栓比较，经导管肺动脉内局部注入rtPA（降低剂量）未显示有任何优势。第8页/共62页溶栓治疗循证医学证据相隔30分钟分两次注射瑞替普酶（Reteplase，10U）也可获得令人满意血流动力学结果。初步非对照试验数据似乎支持替奈普酶(tenecteplase)治疗急性PE的有效性和安全性肝素不宜与链激酶或尿激酶同时使用，但可与阿替普酶（alteplase）同时使用。第9页/共62页指南建议的PE溶栓药物

链激酶250000IU静脉负荷量，给药时间30分钟，继以100000IU/h维持12-24小时快速给药：150万IU静滴2小时尿激酶4400IU/Kg静脉负荷量，给药10分钟，继以4400IU/Kg/h维持12-24小时快速给药：300万IU静滴2小时rt-PA100mg静滴2小时或0.6mg/Kg静滴15分钟（最大剂量50mg）第10页/共62页溶栓治疗适应症适应症：表现为心源性休克及/或持续低血压的高危PE患者，几乎无绝对禁忌证，溶栓治疗是一线治疗。对非高危患者不推荐常规溶栓治疗。但对于一些中危患者全面考虑出血风险后可给予溶栓治疗。溶栓治疗不用于低危患者。第11页/共62页溶栓治疗效果判断根据36小时内临床及超声心动图的改善作为疗效判断标准，约92%患者可归类为对溶栓治疗有反应者。症状出现48小时内启动溶栓获益最大，但溶栓治疗对症状发生6-14天的患者仍有效虽然起效迅速，溶栓相比肝素所带来的血液动力学益处似乎在最初的几天显现。治疗1周后，血管阻塞严重程度的改善及右心室功能不全的逆转在溶栓治疗及肝素治疗的患者中不再有差别。第12页/共62页溶栓治疗出血风险溶栓治疗具有显著的出血风险，尤其在存有易患条件及合并症时。总结随机试验的数据发现，大出血累计率为13%，颅内出血/致命性出血发生率为1.8%。这些研究的最新数据表明，危及生命的大出血已较少见。溶栓相关出血发生率下降与近10年来采用无创手段确诊PE的策略不断增加有关。第13页/共62页溶栓治疗绝对禁忌症绝对禁忌症a

任何发病时间内的出血性卒中或不明原因卒中6个月内缺血性卒中

中枢神经系统损害或肿瘤

近期（3周以内）重大创伤/手术/头部外伤

最近1月内胃肠道出血

已知出血

a对于急性心肌梗死患者而言属于溶栓的绝对禁忌症，对于危及生命的高危PE患者则可能是相对禁忌症。

第14页/共62页溶栓治疗相对禁忌症相对禁忌症6个月内短暂缺血发作

口服抗凝药

孕妇及产后1周内

不可压迫的穿刺

创伤性复苏

顽固高血压（收缩压>180mmHg）

进展性肝脏疾病

感染性心内膜炎

活动性溃疡

第15页/共62页二、肺栓塞的抗凝治疗第16页/共62页（一）初始抗凝治疗

抗凝治疗在PE处理中有重要地位。基于上世纪60年代一项具有里程碑意义的研究显示应用普通肝素治疗PE与未治疗对比有益，因此对于PE患者，需立即启动抗凝治疗。PE初始抗凝治疗的目的是：在出血发生率处于可接受的范围内这一前提下，预防死亡及再发栓塞事件。第17页/共62页初始抗凝治疗快速抗凝只能通过非口服形式给药，如静滴普通肝素，皮下注射低分子肝素或皮下注射磺达肝癸钠（Xa因子抑制剂：fondaparinux）。考虑未治疗患者死亡率高，在等待确诊的疑似PE患者需考虑抗凝治疗。在非口服抗凝治疗后给予患者口服维生素K拮抗剂。一项随机对照研究表明，单独应用维生素K拮抗剂治疗，与肝素加维生素K拮抗剂治疗相比，前者再发VTE风险高3倍。第18页/共62页基于APTT的静脉普通肝素剂量调整

基于APTT的静脉肝素剂量调整APTT（活化部分凝血激酶时间）剂量调整<35s(<1.2倍对照)80U/Kg弹丸注入；增加滴注速度4U/Kg/h35-45s(1.2-1.5倍对照)40U/Kg弹丸注入；增加滴注速度2U/Kg/h46-70s(1.5-2.3倍对照)不调整71-90s(2.3-3.0倍对照)降低滴注速度2U/Kg/h>90s(>3.0倍对照)停用1小时，然后降低滴注速度3U/Kg/h第19页/共62页普通肝素与低分子肝素比较有多项研究比较了皮下注射低分子量肝素与静脉应用普通肝素的有效性和安全性。一项荟萃分析包括了共有1951例有症状非高危的PE患者和无症状PE患者（伴有DVT相关症状）组成的大型研究。在两种治疗结束时（5-14天），比较两组VTE的再发率（OR，0.63；95%CI：0.33-1.18），提示低分子肝素和普通肝素至少同样有效；比较大出血发生率（OR，0.67；95%CI：0.36-1.27），提示两者至少同样安全；两组全因死亡率（OR，1.20;95%CI：0.59-2.45）相似。第20页/共62页目前已批准用于急性PE治疗的几种低分子量肝素

皮下注射低分子肝素及磺达肝癸钠治疗PE

剂量

间隔时间依诺肝素(Enoxaparin)1.0mg/Kg每12小时或

1.5mg/Kga每天1次a亭扎肝素(Tinzaparin)175U/Kg每天1次磺达肝癸钠(Fondaparinux)5mg（体重<50Kg）每天1次7.5mg（体重50-100Kg）每天1次

10mg（体重>100Kg）每天1次第21页/共62页选择性Xa因子抑制剂磺达肝癸钠按体重调整剂量皮下给药并且无需监测的选择性Xa因子抑制剂磺达肝癸钠，可作为低分子量肝素的替代药物。由于磺达肝癸钠的半衰期长达15-20个小时，允许一天一次皮下给药。一项纳入2213例无溶栓适应证的急性PE患者的开放性研究发现，按体重调整剂量和固定剂量使用磺达肝癸钠，3个月时VTE再发率分别为3.8%和5.0%，而大出血的发生率则与接受静脉注射普通肝素的患者相似，分别为1.3%和1.1%。由于没有案例证实接受磺达肝癸钠治疗的患者发生HIT，因此不必监测血小板计数。禁忌证：肌酐清除率小于20ml/min的严重肾功能衰竭。第22页/共62页初始抗凝治疗普通肝素、低分子量肝素和磺达肝癸钠抗凝治疗应持续至少5天。两项针对近端DVT的随机临床试验发现，如果能给予足够长期的后续抗凝剂治疗，使用普通肝素治疗5-7天与10-14天同样有效。维生素K拮抗剂应尽早应用，最好在启动抗凝治疗的当天即开始应用。当国际标准化比值（INR）连续两天以上维持在2.0—3.0时，非口服抗凝剂应停止应用。如果开始使用华法林，5mg或者7.5mg的起始剂量优于更高的剂量。第23页/共62页（二）长期抗凝及二级预防

PE患者长期抗凝治疗的目的是预防致命性及非致命性再发的VTE事件。大部分患者应用维生素K拮抗剂，而对于肿瘤患者，低分子量肝素可安全有效地替代维生素K拮抗剂。应用维生素K拮抗剂应使INR维持在2.5左右（2.0-3.0）。

第24页/共62页长期抗凝治疗循证医学证据VTE长期抗凝的必要性来源于三项随机试验的证据：其中一项试验表明，对于有症状的胫部静脉血栓患者，不接受长期抗凝，3个月内20%的患者出现有症状的静脉血栓蔓延和/或再发。另有证据显示，发生近端DVT后，予低剂量普通肝素替代维生素K拮抗剂缺乏疗效。进一步研究表明，将传统的抗凝3-6个月的时程缩短至4-6周，导致再发率增高。

第25页/共62页不同抗凝治疗时程比较相比较的治疗持续时间大致可分为三类：①短程治疗与中程治疗比较；②不同中程治疗比较；③长期治疗与中程治疗比较。主要结论如下：①对于不明原因的VTE患者，抗凝治疗不应限于4-6周；②抗凝6或12个月的预期再发风险与抗凝3个月相似；③长期抗凝降低再发风险约90%，但大出血的风险抵消了长期抗凝的部分益处。通常维生素K拮抗剂治疗能很好地预防VTE的再发，但是不能消除治疗中断后随之的再发风险。

抗凝的时程需考虑停止抗凝治疗患者再发的风险及抗凝治疗时患者出血的风险，在以上因素中取得平衡。另一因素是应用维生素K拮抗剂使INR维持在2.0-3.0时的不便，包括需要监测的不便。第26页/共62页长期抗凝治疗出血危险因素决定治疗时程不仅需考虑再发风险，还需考虑出血的风险。抗凝治疗期间出现大出血的危险因素中，以下因素似乎与临床有关：①高龄，尤其75岁以上；②既往胃肠道出血，尤其不具有可逆原因的；③既往非心源性卒中，慢性肾脏或肝脏疾病；④同时抗血小板治疗（若有可能尽量避免）；⑤其他严重的急慢性疾病；⑥抗凝控制欠佳；⑦抗凝监测不理想。第27页/共62页长期抗凝治疗建议基于以上考虑：对于不明原因的PE患者建议抗凝至少3个月。所有患者均需评价无限期抗凝的风险/收益比。对于首次发生不明原因的DVT或PE患者，同时患者出血风险小，而且愿意接受长期抗凝治疗，那么可推荐无限期抗凝治疗。对于大部分再次发生的不明原因的PE患者推荐无限期抗凝。采用降低维生素K拮抗剂剂量但延长时程的方案治疗特发性VTE比安慰剂治疗安全有效，但该治疗方法与传统的抗凝强度相比，有效性及安全性较低。因此该治疗方法不宜普遍使用，仅保留用于经选择的病例。第28页/共62页三、新型抗凝药物第29页/共62页Xa

和IIa

凝血通路中的关键步骤内源性凝血途径外源性凝血途径XaX凝血酶原II纤维蛋白纤维蛋白原血凝块XaVaPLCa2+凝血酶IIaVIIIaCa2+PLIXa第30页/共62页传统抗凝药目前常用于防治静脉血栓形成的药物主要有三类：维生素K拮抗剂、普通肝素和低分子量肝素。维生素K拮抗剂华法林是最常用的口服抗凝药，临床使用超过50年，但存在的问题有：起效延缓，安全窗窄受饮食影响频繁的国际标准比值（INR）监测及剂量调节与多种药物之间存在相互作用大出血不少见第31页/共62页新型抗凝药随着对凝血分子机制的深入了解、重组DNA技术的进步、抗凝蛋白质的分离和鉴定技术，以及以结构为基础药物设计的进展，加速了新型抗凝药研发的步伐。目前已涌现出许多以凝血过程中特定的凝血因子或凝血步骤为靶目标的新型抗凝剂。第32页/共62页新型抗凝药新型抗凝药主要特点：针对单个凝血因子的抑制作用，有良好的生物利用度，不存在与食物或药物的交叉反应，药物起效快，抗凝效果可预测，毒副反应低。第33页/共62页

直接凝血酶抑制剂FXa抑制剂 其他水蛭素 磺达肝癸钠 重组组织因子抑制物重组水蛭素 生物素化依达肝素重组线虫类抗凝肽（来匹卢定） 比伐卢定 艾吡沙班纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1）抑制剂阿加曲班 利伐沙班XIIIa因子抑制剂希美拉加群美拉加群达比加群酯 新型抗凝药物第34页/共62页直接凝血酶抑制剂在凝血过程中，中心环节是凝血酶的形成。直接凝血酶抑制剂主要是抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，同时抑制活化因子V(FVa)、活化因子Ⅷ(FNa)、活化因子Ⅸ(FIXa)、活化因子XⅢ(FXⅢa)以及血小板激酶活化受体。直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶，很少与血浆中的其他蛋白结合，所以其抗凝效果可以预测。第35页/共62页直接凝血酶抑制剂--水蛭素医用水蛭的唾液腺中分离出来的一种含有65个氨基酸的多肽，目前以重组形式获得。潜在缺点：与凝血酶的结合是不可逆的，无特异的拮抗剂静脉注射后半衰期为6O分钟，皮下注射后为120分钟。主要经肾脏清除，肾功能不全患者应注意调整用药剂量。抗凝作用可采用活化部分凝血活酶时间(APTT)进行监测。第36页/共62页直接凝血酶抑制剂--重组水蛭素（来匹卢定）能与凝血酶以1：1比例形成高亲和力、不可逆的复合物，从而使凝血酶失去凝血活性。静脉注射给药血浆半衰期为0.5～1h，通过肾脏清除，因此肾功能不全的患者需要调整用药剂量。用药安全剂量范围狭窄，必须进行实验室监测，使APTT维持在正常值的1.5～2.0倍。适应证：肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗，并且可作为该类患者手术中体外循环的抗凝药物。第37页/共62页直接凝血酶抑制剂--比伐卢定(bivalirudin)比伐卢定是水蛭素的类似物，是一种含有2O个氨基酸的合成多肽。可同时与凝血酶的活性部位和底物识别部位结合而使其丧失活性。同水蛭素一样，比伐卢定与凝血酶形成1：1复合物。然而，一旦结合，凝血酶即裂解比伐卢定氨基末端内的脯一精键，从而允许凝血酶恢复活性。这种现象可能使比伐卢定变得比水蛭素更安全。第38页/共62页直接凝血酶抑制剂--比伐卢定静脉注射后的血浆半衰期为25分钟，仅一小部分经肾脏排泄。美国FDA在2000年批准应用临床，作为普通肝素和血小板糖蛋白IIb／IlIa受体拮抗剂的替代药物应用于非高危患者的经皮冠脉介入治疗。第39页/共62页直接凝血酶抑制剂--阿加曲班

(argatroban)合成的左旋精氨酸(L-Larginine)衍生物，是可逆的直接凝血酶抑制剂。静脉注射给药后血浆半衰期为30～45min，需根据APTT值(维持在正常值的1.5～2.5倍）进行用药剂量调整。通过肝脏清除，严重肝功能不全患者禁用此药。适应证：严重肾功能不全和HIT患者抗凝治疗。第40页/共62页直接凝血酶抑制剂

---希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群(melagatran)

希美拉加群(ximelagatran，Xim)是一种合成的直接凝血酶抑制剂。Xim经分解为美拉加群(melagatran，Mel)发挥抗凝血作用。由于Mel口服吸收不良，从而研制出Mel前体药物Xim。Mel可迅速、可逆性和竞争性与凝血酶结合而发挥抗凝作用。第41页/共62页直接凝血酶抑制剂

---希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群(melagatran)

Mel半衰期为4～5h，约80%的美拉加群经由肾脏清除。希美拉加群的抗凝效果可以预测，而且很少与其他食物或药物发生交叉反应，所以不需要进行抗凝监测。大出血的发生率与华发林相似，病人耐受良好。但临床试验表明本药肝功能损害发生率较高，严重者可致急性肝功能衰竭而死亡，目前该药已退出市场。

第42页/共62页直接凝血酶抑制剂--达比加群酯达比加群酯是勃林格殷格瀚公司研发的一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。达比加群酯自身没有抗凝血酶活性。口服吸收后经酯酶转化为活性部分达比加群，产生凝血酶抑制作用。达比加群酯被制成胶囊剂，以保证在胃pH值升高时，仍能被充分吸收。达比加群血浆半衰期为14～17h，主要由肾脏清除。根据以前或正在进行的临床试验，使用达比加群酯，每天300mg（150mgbid）是最佳剂量。第43页/共62页直接凝血酶抑制剂--达比加群酯与华法林相比，达比加群酯有以下特征抗凝血作用起效快不受饮食影响不需要进行INR监测与细胞色素P450之间没有交互作用，药物相互作用发生率低第44页/共62页

FXa抑制剂

有人认为，选择性地抑制位于凝血系统上游的凝血因子，可减少出血风险，原因是这样可以使少量的凝血酶逃避药物的抑制作用，继续发挥止血活性。由于FX是凝血共同途径的起始因子，所以高选择性的FXa抑制剂能有效地抑制凝血而降低出血风险。另有假设认为，丝氨酸蛋白酶凝血因子每通过一个凝血步骤都会级联放大一次。因此抑制位于凝血系统上游的凝血因子如FXa，其抗凝效果较直接抑制凝血酶为好。第45页/共62页间接FXa抑制剂--磺达肝癸钠（Fondaparinux）

Fondaparinux是人工合成的戊多糖，被称为第三代肝素，能特异而快速地与血浆中的抗凝血酶结合。这种结合能使抗凝血酶的构象发生变化，从而使其与

FXa的亲和力大大提高。当抗凝血酶与FXa结合后，Fondaparinux则从复合物中解离出来，继续与另一个抗凝血酶结合，周而复始，最终这一复合物通过肾脏清除。第46页/共62页IIaII纤维蛋白原纤维血凝块外源性凝血途径内源性凝血途径ATXaATAT磺达肝癸钠

Xa抗凝血酶磺达肝癸钠作用机制

AdaptedwithpermissionfromTurpieAGGetal.N

EnglJMed.2001;344:619.凝血酶第47页/共62页Ephesus试验N=1817Pentathlon2000试验N=1584Penthifra试验N=1250Pentamaks试验N=724总的比值比下降比值比下降百分比磺达肝癸钠更好依诺肝素更好-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P=0.000000000000000001近端深静脉血栓总的比值比下降=57.4%

[可信限：72.3-35.6]磺达肝癸钠（1次／天、每次2.5mg）与依诺肝素在预防骨科术后深静脉血栓时总体疗效的比较：荟萃分析Turpieet.al.ArchInternMed2002:162:1833-40第48页/共62页间接FXa抑制剂--磺达肝癸钠（Fondaparinux）在本品2.5mg剂量时不影响APTT、INR，也不影响出血时间或纤溶活性。磺达肝癸钠一般不引起肝素诱导血小板减少症（HIT)。本品推荐剂量为每日一次2.5mg，皮下注射给药，无需根据体重计算用量。鱼精蛋白不能中和磺达肝癸钠。第49页/共62页间接FXa抑制剂--磺达肝癸钠（Fondaparinux）磺达肝癸钠是第一个经美国FDA（2001年）批准用于防治静脉血栓的选择性FXa抑制剂。今年9月国内上市，GlaxoWellcome公司研发，商品名：安卓®

；ARIXTR，目前适应证：骨科术后静脉血栓防治。明年将增加急性冠脉综合征的适应证。ACCP-8静脉血栓治疗指南、欧洲心脏病协会2008年急性肺栓塞诊断治疗指南推荐：磺达肝癸钠抗凝指征ⅠA类。第50页/共62页间接FXa抑制剂—依达肝素（Idraparinux)

生物素化依达肝素（biotinylatedIdraparinux

（赛诺菲公司）依达肝素是磺达肝癸钠的衍生物，由于与抗凝血酶有极高的亲和力，使得它的血浆半衰期长达130小时。因半衰期长，依达肝素可每周皮下给药1次。由于依达肝素半衰期太长，存在出血风险较大，因此研发人员将依达肝素与生物素整合起来，开发出生物素化依达肝素，后者可被亲合素中和而中和抗凝作用。第51页/共62页间接FXa抑制剂--生物素化依达肝素（赛诺菲公司）

生物素化依达肝素是第一个长效的易中和的抗凝药。它是活化X因子（因子Xa）的选择性抑制剂，通过与抗凝血酶III（AT）结合而发挥抗凝作用。不需要定期监测抗凝活性，不易受其他药物或食物的影响，皮下注射3.0mg，每周一次。目前正在进行的vanGogh多中心临床试验将研究生物素化依达肝素用于治疗和预防静脉血栓栓塞的有效性和安全性。第52页/共62页直接FXa抑制剂

艾吡沙班(Apixaban)与利伐沙班(Rivaroxaban)是两种新型口服抗凝药物，它们的抗凝活性不依赖抗凝血酶，