注射用心肌肽6月3修改版

注射用心肌肽

--心肌保护创新药

第一页，共42页。心肌肽临床试验心肌肽的药学特点

心肌肽的药理作用心肌肽处方资料124

目录3第二页，共42页。注射用心肌肽—药学特点细胞第三页，共42页。药物代谢动力学

房室模型(t1/2α)(t1/2β)72h粪尿排泄率2室模型0.079－0.156h1.720－2.929h82.7%各脏器分布浓度顺序：肾>肝>心>肌肉>脑，难以通过血脑屏障。第四页，共42页。药理作用缺血--再灌注受损心肌细胞心肌肽减轻心肌超微结构损伤并促进损伤修复改善心肌功能降低心肌耗氧量降低心肌细胞钙离子浓度、抑制钙电流降低心肌缺血程度、减少缺血范围第五页，共42页。冠状动脉旁路移植术心脏瓣膜置换术先天性心脏病临床应用室性心动过速室性纤维颤动心肌梗死冠心病心绞痛心衰心功能不全冠心病病毒性心肌炎化学性心肌炎（肿瘤化疗)第六页，共42页。分期病种例数小计合计Ⅰ期单次静滴30463914连续静滴16Ⅱ期预瓣膜置换1530冠脉搭桥15Ⅱ期瓣膜置换112

222**冠脉搭桥110Ⅲ期瓣膜置换454669冠脉搭桥

215**Ⅳ期心肌肽组23712947安慰对照组576**心肌组织形态学共检测437例注射用心肌肽各期临床试验病例分配第七页，共42页。急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验均为阴性。1在909例受试者中，582例接受心肌肽治疗未见严重不良反应，偶有患者可出现恶心、呕吐的不良反应，但停药后可自行消失。2动物试验临床试验3结论：注射用心肌肽在心脏瓣膜置换术和冠脉旁路移植术患者围术期使用是安全的安全性评价第八页，共42页。单击添加试验方案试验设计随机盲法对照观察指标围术期临床心功能心肌酶谱与肌钙蛋白心肌组织形态学变化病种选择慢性瓣膜性心脏病冠状动脉粥样硬化性心脏病其它心脏手术ⅡⅢ期临床试验第九页，共42页。0.002000.004000.006000.008000.0010000.0012h24h48h72h5-7天复灌后6h术后TnI变化率(%)心肌肽组(110例)甘露醇组(112例)

*****2.肌钙蛋白（cTnI）比较*(P＜0.05)**(P＜0.01)第十页，共42页。心肌肽组与甘露醇组术后5－7d肌钙蛋白比较

(P＜0.01)第十一页，共42页。

1.心功能比较临床资料：心肌保护(P＜0.01)第十二页，共42页。分值病变/本视野程度0/正常1＜1/3轻度21/3～1/2中度31/2～3/4 重度4>3/4极重注：电镜观察时，每例随机观察5个视野，判断病变占所有视野面积的比例，计数所有相片的分数值，求每例平均值，统计学分析。3.心肌组织形态学比较—超微结构半定量评分标准第十三页，共42页。NORMAL电镜比较第十四页，共42页。1分(线粒体少量空泡化)2分(线粒体进一步空泡化)3分(收缩带出现）4分（细胞核核仁融解消失）第十五页，共42页。GIK液组（术前、术后）

用药前：心肌灶性融解粒体结构不清，有小空泡形成。用药后：心肌灶性融解性坏死，肌丝消失比术前明显增多，粒体空泡化，心肌细胞核质广泛融解，周边凝集。第十六页，共42页。心肌肽组（术前、术后）

用药前：心肌肌丝灶性融解性坏死、肌丝消失，肌浆网扩张，其余心肌细胞肿胀、心肌细胞核质融解、凝集。用药后：心肌水肿减轻，未见心肌明显缺失；粒体仍肿胀，粒体比术前密度增加，糖原颗粒亦比术前明显增多。第十七页，共42页。第十八页，共42页。单击添加试验方案试验目的考察心肌肽在心外科大规模临床用药的安全性及对患者整体获益的有效性。病例数安全性2400例有效性1150例

试验方法

中央随机化Ⅳ期临床试验第十九页，共42页。心肌肽组对照组受试者例数2371576不良事件发生率1.05%2.26%（p<0.01)心肌肽的安全性评价常规实验室检查未见心肌肽对肝，肾功能和血液学的损害，未见对心电图产生明显影响，故心肌肽在心血管外科手术围术期使用对全身脏器无不良影响，是安全的。第二十页，共42页。心肌肽组对照组受试者例数2371576手术和住院死亡例数56手术和住院死亡率0.21%1.04%（p<0.01)心肌肽的疗效性评价1.短期疗效指标心肌肽组2371例受试者0.21%的死亡率明显低于对照组576例的1.04%的死亡率，说明心血管外科围术期使用心肌肽可进一步降低手术和住院死亡率。第二十一页，共42页。术后3-6个月6分钟步行距离测试人数6分钟步行距离达Ⅳ级例数达到Ⅳ级人数比例心肌肽组48526153.81%对照组49423347.17%（p<0.05)2.长期疗效指标

试验说明手术围术期用心肌肽，可改善术后远期生活质量，增加病人的活动能力。第二十二页，共42页。短期获益表现为可降低心血管外科手术病人的住院死亡率术后静注心肌肽偶有患者可发生恶心、呕吐、皮疹等不良反应,停药后消失。心肌肽在心血管外科手术围术期使用是安全的术后长期整体获益为生活质量改善,表现为6分钟步行距离达Ⅳ级的人群数量Ⅳ期临床试验结果ABCD第二十三页，共42页。临床单位：1、北京阜外心血管病医院2、北京安贞医院3、解放军总医院4、北京大学第一医院5、上海长海医院6、上海中山医院7、上海市胸科医院8、武汉亚洲心脏病医院9、四川大学华西医院10、中南大学湘雅医院11、中南大学湘雅二院12、沈阳军区总院13、华中科技大学附属协和医院心外科14、西安交大学医学院第一附属医院心血管外科、15、哈尔滨医科大学附二院16、广东省人民医院17、第一军医大学南方医院18、广州中山大学第一医院19、泰达国际心血管病医院20、第四军医大学西京医院21、吉林医院中日联谊医院22、山东大学齐鲁医院心外科23、烟台毓璜顶医院24、山东省千拂山医院25、福建省协和医院26、安徽省立医院心脏外科27、第三军医大学新桥医院全军心血管外科中心第二十四页，共42页。单击添加试验方案试验设计随机盲法对照试验方法两组术中心肌血运阻断前和开放升主动脉，复灌后10~15min于右心耳取组织块，关察心肌组织形态学变化。

试验分组瓣膜替换组：又随机分为对照和用药患者CABG组：又随机分为对照和用药患者注射用心肌肽在心脏手术中对心肌的保护作用的临床研究—《中国循环杂志》2007年10月第20卷第5期（总第135期）阜外医院，李立环，史春霞等。第二十五页，共42页。两组体外循环前\后心肌组织病变分值比较（x±s）注:与CPB前比较﹡P＜0.01；本组用药患者与对照患者比较△P＜0.01。CPB：体外循环;CABG:冠状动脉旁路移植术。

—《中国循环杂志》2007年10月第20卷第5期（总第135期）阜外医院，李立环，史春霞等。组别例数CPB前CPB后CABG组对照患者3311.44±0.511.97±0.36﹡用药患者321.84±0.38△1.31±0.66﹡△瓣膜替换组对照患者221.46±0.541,87±0.40﹡用药患者221.65±0.621.41±0.66△第二十六页，共42页。本研究结果表明，心脏停跳液中加入心肌肽临床使用安全，可明显减轻心肌细胞的组织形态学损伤。对体外循环下心脏手术患者的心肌有一定的保护作用。试验结果—《中国循环杂志》2007年10月第20卷第5期（总第135期）阜外医院，李立环，史春霞等。第二十七页，共42页。1、心肌细胞阿霉素损伤模型建立2、实验分组：阴性组：含10%小牛血清的培养液阳性组：含10%小牛血清的培养液配制阿霉素，终浓度1mg/L实验组：在阿霉素损伤心肌细胞中按1、5、10mg/L浓度加心肌肽，培养24h后测定。心肌肽抗培养心肌细胞阿霉素损伤作用—《中国病理生理杂志》2003.19（6）：818-820，中国人民解放军第458医院，孔祥平，李茹冰等。第二十八页，共42页。实验结果CMP对阿霉素损伤心肌细胞CPK、LDH、线粒体脱氢酶活性及心肌细胞内游离Ca2+的影响groupCMP(mg/L)CPK(U/L)(n=6)LDH(U/L)(n=6)OD值(n=8)[Ca2+]i(nmol/L)(n=10)Control\1.05±0.4033.7±3.20.617±0.02075.0±4.0ADM(1mg/L)\10.18±0.56＊52.8±3.20.457±0.010＊125.0±5.0＊ADM(1mg/L)+CMP19.89±0.48△50.7±4.40.460±0.012△131.0±3.0△54.21±0.57△△39.8±2.5△△0.505±0.008△△106.0±8.0△

103.68±0.24△△35.5±2.7△△0.548±0.006△△

90.0±9.0△△

＊p<0.01vscontrol;△P>0.05,△△p<0.01vsADMgroup,ADM即阿霉素—《中国病理生理杂志》2003.19（6）：818-820，中国人民解放军第458医院，孔祥平，李茹冰等。第二十九页，共42页。结论1、阿霉素主要通过产生醌自由基损伤生物膜系统，心肌细胞线粒体膜损伤后，细胞有氧代谢能力下降和能量供应不足；2、心肌肽可剂量依赖性地显著降低阿霉素损伤心肌细胞外液CPK活性和LDH活性，以及可剂量依赖性地提高细胞内线粒体脱氢酶活性；3、结果提示：心肌肽可减轻阿霉素对心肌细胞的损伤作用。—《中国病理生理杂志》2003.19（6）：818-820，中国人民解放军第458医院，孔祥平，李茹冰等。第三十页，共42页。单击添加试验方案病例选择法乐氏四联症(TOF)43例右室双出口(DORV)11例

完全性心内膜垫缺损(C-ECD)9例，平均年龄8.22岁试验方法观察心肌酶学指标：磷酸肌酸激酶（CK）磷酸肌酸激酶同工酶（CK—MB）心肌钙蛋白含量（cTnI）

试验分组随机分为：心肌肽组（32例）GIK对照组（31例）注射用心肌肽在复杂先心病根治术中对心肌保护作用的临床研究

—《中国医药导报》2008年2月第5卷第4期，武警总医院心血管外科，邱立成，石海燕等。第三十一页，共42页。检测指标术前术后1h术后6h术后24h术后48hCK(U/L)对照组实验组78.49±35.85798.54±243.32②

1109.40±298.25②1032.13±543.37②512.13±232.46②67.45±13.21773.56±112.32②

1089.53±106.34②987.67±186.36①496.57±115.49①CK-MB(U/L)对照组实验组133.48±34.04408.30±52.38②

331.71±40.35②254.32±31.23②196.23±15.68②136.72±39.43

315.43±37.65②

311.45±31.73①240.23±18.31①

185.21±14.42①cTn-I(ng/ml)对照组0.05±0.0235.27±9.26②

36.07±②10.6728.35±4.58②16.57±6.75②实验组0.04±0.023.47±1.29②④16.35±2.42②④

10.83±1.5232①9.37±4.60①两组患者血浆心肌酶谱在不同时间点的变化与术前比较,①P<0.05,②P<0.01;与对照组比较,③P<0.05,④P<0.01第三十二页，共42页。试验结果

两组术后心肌酶谱、cTn-I均较术前高,两组间术前和术后心肌酶谱无显著性差异,但cTn-I治疗组较与对照组有显著性差异。故心肌肽在阻断时间较长的复杂先心病根治术中可能对心肌起到更明显的保护作用。第三十三页，共42页。老年科心外科小儿科心内科肿瘤科目标科室第三十四页，共42页。安全性高，不良反应极少

不良反应重且多无活性化学合成重复仿制、报批生产企业众多人体吸收利用率低

一类新药原研，专利保护20年起效快，吸收好·活性小分子多肽注射用心肌肽一般心肌保护用药第三十五页，共42页。