清洁验证标准程序

本文格式为Word版，下载可任意编辑——清洁验证标准程序清洁验证标准程序

一、目的：建立清洁验证标准程序，规范清洁验证管理的全过程。二、适用范围：适用于本公司保健食品的清洁验证管理。三、责任者：验证中心对本规程负责。四、正文：

4.1、需进行清洁验证的设备：

4.1.1粉碎、过筛设备；混和设备；制粒、枯燥设备；压片机；筛片机；包衣机；直接接触保健品的内包装设备；直接接触保健品的容器。

4.2、清洁验证的时机：在以下状况下应考虑进行清洁验证：

4.2.1、最初验证：对自动清洁系统，应对新订的清洁程序、新产品、或设备更换或添置关键部件时的前三次运行验证。

4.2.2、改变清洁程序：当清洁程序中部分内容有变化，如清洁剂改变，清洁设备改变，清洁步骤改变时应重新进行验证。

4.2.3、产品、工艺、生产设备（包括设备形状的重大变更）改变：当产品处方，工艺或生产设备改变后应对原有清洁程序进行验证。

4.2.4、规定配制的清洁剂浓度或品种发生改变。

4.2.5、生产区被污染：在某种污染问题，如交织污染杂菌持续超标时，水处理系统难题得到解决后应进行清洁验证，以保证清洁效果。

4.2.6、定期验证：应进行再验证，时间间隔由具体状况确定。4.3、清洁验证方案中指标的制定方法：

（1）产品分组的原则主要有：①提取溶剂一致或类似；②在清洗溶剂中具有类似的溶解特性；③类似的管理方法和危险水平；④使用类似的生产设备、管道。

对具有以上相像性的产品，我们可将其设为同一组，并依照此原则对所有产品进行分组，而同一组的产品，其生产用设备、管道的清洗，我们采用同样的清洁方法。

在使用同样清洁验证方法的同一组产品中，我们选择最难清洗的一个产品作为验证产品。最难清洗可考虑在清洁溶剂中溶解度最小，或样品的颜色最深，允许残留量限度最低等因素。

（2）设备的分组①证明清洁验证的等效性；②一致的几何形状；③一致的特性；④设备材料的构成一致或相像；⑤尺寸；⑥所生产的产品一致或相像。

对同一组设备，我们可以采用同样的清洁方法进行清洁，选择相对最难清洗

的一台设备进行清洁验证，最难清洗的设备可考虑直接接触保健品部位的几何形状最繁杂，设备表面存在的死角最多等因素。

4.4、清洁验证方案的内容：

①明确方案起草人、审核人、批准人、具体实施的负责人；②明确相关部门的责任和在验证中所做的具体工作；③明确验证的主题内容、适用范围和验证的目的；

④验证的对象（对使用何种清洁规程的何种设备、管道进行验证）⑤选择清洁验证产品、选择该产品的原因（包括为什么最难清洁）。⑥验证中执行的清洁标准操作程序。⑦确认已经清洁的可接受标准

⑧取样点的设置、取样方法、取样工具、必要时绘制取样部位图。⑨取样的样品与可接受标准样品的处理⑩样品的验证方法与验证状况4.5、清洁验证的取样

当依照清洁标准操作规程的要求对设备进行清洗后，就要对其进行取样检验。其取样方法应易于把握、便于操作，同时取样方法应根据设备的类型、被取样点的材料、设备的结构、取样点的便利性和重现性等综合确定。取样点数目应根据设备的繁杂性、结构材料的不同部位及设备的总尺寸确定。较常采用的取样方法有：洗液法、棉签取样。

4.5.1、洗液法

取清洗过程中最终洗出液作为被检样品的方法，适用于管道、混合机、包衣机等内部残留物的测试。

4.5.2、棉签取样法

取样棉签应不易脱落纤维，能很好被清洗溶剂所润湿，不对清洁验证的检测产生影响，且有一定的机械强度和韧性，能对设备表面产生一定的压力和摩擦力。取样时用清洁或含有乙醇的棉签等擦拭指定的区域面积，适用于各种机械表面残留物的测定。

取样部位必需选机械设备的边角，即最简单被固体残留物、液体沾污的地方作为清洗的验证关键点，取样面积为25cm2/棉签。生产所用的设备一般采用棉签取样。

棉签取样点数目的选择主要依据设备构造及设备直接接触保健品表面积来确定，取样点应当是被清洁对象中最难清洁的部位。

4.5.3、取样时需确定的参数

①下一品种的批量（考虑产品分组中的最小批量）；

②最终一次清洗液的体积（ml），以字母“B〞表示；③取样面积（25cm2/棉签），以字母“C〞表示；

④与产品接触的表面积（cm2），以字母“D〞表示；⑤取样效率：50%，以字母“E〞表示；

⑥同一组产品中能显示药理活性的最低剂量，以字母“F〞表示；⑦同一组产品中的每日最高剂量（数），以字母“G〞表示；4.6、清洁验证检测的对象：

在清洁验证中，应根据可能性，存在的污染物确定检测对象，寻常应包括前批药物剩余物，清洁剂剩余物及微生物。

4.7、清洁验证可接受标准的确定4.7.1、残留物可接受标准

目的是评价活性成分在设备内表面（或与产品接触部位）的潜在残留量。采用任何产品不能受到前一品种带来超过其0.001的日剂量的污染来确定清洁验证可接受标准,该标准是依据任何保健品上市前都必需通过临床试验取得使用剂量的数据,假使服用保健品0.001的日剂量,不会产生药理作用,该限度是足够安全的。

①冲洗溶剂取样法可接受标准：≤0.001×F×A/G×1/B×E②最难清洗部位棉签取样法可接受标准：

每一取样棉签最大允许残留量≤0.001×F×A/G×C/D×E4.7.2、微生物限度检测及其可接受标准

微生物验证的目的是评价设备内表面（或与产品接触部位）微生物污染状况，取样应在残留物取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染。

①最难清洗部位棉签法取样可接受标准非无菌制剂≤100CFU/棉签②最终冲洗水取样可接受标准非无菌制剂≤50CFU/ml

4.8、清洁过程中有时取样的样品与可接受标准样品被测组分限度较低，不能被检出，在这种状况下，需要对取样的样品与可接受标准样品同时进行处理，以满足被测组分能被检出。处理方法详见附件2。

4.9、清洁的有效期确定

在清洁验证时，应同时确定清洁的有效期限，一般在清洁完成后，每间隔一定时间在清洁验证取样的另外一处类似最难清洗部位采用棉签法取样或冲洗水取样进行微生物限度检查，直至微生物限度检查接近清洁验证的微生物限度可接受标准，即为清洁的有效期限，清洁的有效期限验证应连续三次以上。4.10、验证报告

当清洁验证终止后，要由验证小组成员对验证结果进行总结、评价、整理后得出

结论，并形成验证报告。验证报告包括以下内容：

4.10.1、清洁规程的执行状况描述，包括清洁的记录；4.10.2、验证方案的实施状况；

4.10.3、验证过程中的偏差或异常状况处理；4.10.4、验证数据分析；

4.10.5、检验结果及其评价（包括检验的原始记录和报告）；4.10.6、验证结论。5、附则

5.1本标准附清洁验证取样方法、取样样品与可接受标准样品处理方法和清洁验证的检验方法

5.2附件

5.2.1附件1：清洁验证取样方法1、残留量取样：（1）冲洗溶剂取样法

溶剂:应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶剂。取样方法：直接收取最终一次清洗液约100ml作试样。

取样部位：设备及管道出料口。

检验方法：采用HPLC法、薄层色谱扫描法或紫外分光光度法测定出最终洗液残留浓度。

（2）最难清洗部位棉签取样法：

取样方法：取样前棉签用适合的溶剂润湿，棉签头按在验证对象的规定大小内表面上（25cm2），用力使其稍弯曲，平稳而缓缦地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移动到另一边，擦拭后，翻转棉签，用另一面去擦拭，方向与前一次相垂直，放入装有100ml取样溶剂的试管内振摇溶解，备用。

取样部位：选择设备最难清洗的部位。

检验方法：采用HPLC法、薄层色谱扫描法或紫外分光光度法测定出最终洗液残留浓度。

2、微生物检测取样方法：（1）最终冲洗水取样

取样方法：直接收取最终一次清洗水约100ml作试样。取样部位：设备及管道出料口。

检验方法：菌落计数法（CFU）。同时以冲洗用水为空白作对照，排除生产用水的微生物污染。（2）棉签取样法：

取样方法：用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，棉签头按在验证对象的规定

大小内表面上（25cm2），用力使其稍弯曲，平稳而缓缦地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移动到另一边，擦拭后，翻转棉签，用另一面去擦拭，方向与前一次相垂直，放入装有100ml灭菌生理盐水的试管内振摇溶解，备用。

取样部位：设备最难清洗的部位。

检验方法：菌落计数法（CFU）。同时以冲洗用水为空白作对照，排除生产用水的微生物污染。

5.2.2附件2：取样样品与可接受标准样品处理方法1、对照品溶液参与法：

这种处理方法是在可接受标准样品和清洁验证取样的样品中分别确切参与同体积被测组分的对照品溶液,也就是同比例提高可接受标准样品和清洁验证取样样品被测组分浓度,然后按相应检测方法进行检测比较。

2、增加取样点和取样面积

这种方法是在最难清洗部位用多个棉签进行取样，每个棉签取样25cm2，根据取样的总面积确定可接受标准样品的限度，这样可接受标准样品的限度可增加好多倍，取样样品中的被检测组分残留物也增加好多倍，可以采用相关的检测方法进行检测。

3、浓缩法

这种方法是将冲洗溶剂取样法进行取样的样品在水浴锅上浓缩至一定的体积，这样残留物的浓度就增大了若干倍，可接受标准样品的浓度也同比例增大了若干倍，可以采用相关的检测方法进行检测，该方法十分有效。

5.2.3附件3：清洁验证的检验方法

1、HPLC法：一般产品的质量标准中能用HPLC法检测某一成份含量的均可考虑此方法。

2、紫外分光光度法：适用于被清洁对象中产品的某一成分在紫外一可见