药剂学第六章粉体学基础

第一节概述粉体学(micromeritics)是研究无数个固体粒子集合体的基本性质及其应用的科学。通常<100μm的粒子叫“粉”，容易产生粒子间的相互作用而流动性较差；>100μm的粒子叫“粒”，较难产生粒子间的相互作用而流动性较好。单体粒子叫一级粒子（primaryparticles)；聚结粒子叫二级粒子（secondparticle)。第一页，共83页。粉体的物态特征：①具有与液体相类似的流动性；②具有与气体相类似的压缩性；③具有固体的抗变形能力。粉体学是药剂学的基础理论，对制剂的处方设计、制剂的制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。第二页，共83页。一、粒子径与粒度分布二、粒子形态三、粒子的比表面积第二节粉体粒子的性质第三页，共83页。一、粒子径与粒度分布粉体的粒子大小也称粒度，含有粒子大小和粒子分布双重含义，是粉体的基础性质。对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同。第四页，共83页。1.几何学粒子径根据几何学尺寸定义的粒子径，一般用显微镜法、库尔特计数法等测定。(1)三轴径：在粒子的平面投影图上测定长径l与短径b，在投影平面的垂直方向测定粒子的厚度h。反映粒子的实际尺寸。（一）粒子径的表示方法几何学粒子径筛分径有效径表面积等价径第五页，共83页。(2)定向径（投影径）：Feret径(或Green径)：定方向接线径，即一定方向的平行线将粒子的投影面外接时平行线间的距离。Martin径：定方向等分径，即一定方向的线将粒子投影面积等份分割时的长度。Krummbein径：定方向最大径，即在一定方向上分割粒子投影面的最大长度。第六页，共83页。(3)圆相当径：Heywood径：投影面积圆相当径，即与粒子的投影面积相同圆的直径，常用DH表示。equivalentperimeterdiameter：等投影面周长相当径，记作DL。第七页，共83页。(4)球相当径：体积等价径（equivalentvolumediameter)：与粒子的体积相同的球体直径，也叫球相当径。用库尔特计数器测得，记作Dv。表面积相当径：记作DS，将粒子的表面积当做球的表面积计算求得的直径。第八页，共83页。与欲测粒子具有等比表面积的球的直径，记作DSV。采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得。这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布。

DSV=Ф/SW·ρ式中，SW—比表面积，Ф—粒子的性状系数，球体时Ф=6，其他形状时一般情况下Ф=6.5~8。比表面积相当径（equivalentspecificsurfacediameter）第九页，共83页。粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径。该粒经根据Stocks方程计算所得，因此有叫Stocks径或有效径（effectdiameter），记作DStk.2.沉降速度相当径DStk=18η(ρp-ρ1)·ght·[]1/2式中，ρp

，ρ1—分别表示被测粒子与液相的密度；η—液相的粘度；h——等速沉降距离；t—沉降时间。第十页，共83页。又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分经，记作DA

。3.筛分径（sievingdiameter）算术平均径

DA=(a+b)/2几何平均径DA=(ab)1/2式中，a—粒子通过的粗筛网直径；

b—粒子被截留的细筛网直径。粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b。第十一页，共83页。粒度分布（particlessizedistribution)表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。粒子群的粒度分布可用简单的表格、绘画和函数等形式表示。（二）粒度分布第十二页，共83页。频率分布（frequncysizedistribution）表示与各个粒径相对应得粒子在全粒子群中所占的百分数（微分型）累积分布（cumulativesizedistribution)表示小于（pass）或大于（on）某粒径的粒子在全粒子群中所占的百分数（积分型）。1.频率分布与累积分布第十三页，共83页。百分数的基准可用个数基准（countbasis）、质量基准（massbasis）、面积基准（surfacebasis）、体积基准（volumnbasis）、长度基准（lengthbasis）等表示。表示粒度分布时必须注明测定基准，不同的测定基准，所获得的粒度分布曲线也不一样。不同基准的粒度分布理论上可以互相换算。实际应用较多的是质量和个数基准分布。第十四页，共83页。粒径（μm）频率粒度分布累积粒度分布质量（%）个数（%）质量（%）个数（%）＞粒径＜粒径＞粒径＜粒径＜2020~2525~3030~3535~4040~45＞456.515.823.223.924.38.87.519.525.624.117.27.63.62.4100.093.577.754.530.616.37.56.522.345.569.483.792.5100.0100.080.554.930.813.66.02.419.545.169.286.494.097.6100.0频率粒度分布和累积粒度分布表（百分含量的基准采用个数基准和质量基准）第十五页，共83页。第十六页，共83页。是指由不同粒径组成的粒子群的平均粒径。中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示。（三）平均粒子径第十七页，共83页。第十八页，共83页。

粒径的测定方法与适用范围（四）粒子径的测定方法

测定方法粒子经(μm)

测定方法粒子经(μm)

光学显微镜0.5~

电子显微镜0.001~

筛分法40~

沉降法0.5~200

库尔特计数法1~600

气体透过法1~100

氮气吸附法0.03~1第十九页，共83页。是将粒子放在显微镜下，根据投影像测得粒径的方法，主要测定几何粒径。光学显微镜可以测定微米级的粒径，电子显微镜可以测定纳米级的粒径。测定时应避免粒子间的重叠，以免产生测定的误差。主要测定以个数、面积为基准的粒度分布。1.显微镜法（microscopicmethod）第二十页，共83页。将粒子群混悬于电解质溶液中，隔壁上设有一个细孔，孔两侧各有电极，电极间有一定电压，当粒子通过细孔时，粒子容积排除孔内电解质而电阻发生改变。利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径，以测定粒径与其分布。测得的是等体积球相当径，粒径分布以个数或体积为基准。混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可以用本法测定。2.库尔特计数法（coultercountermethod）第二十一页，共83页。第二十二页，共83页。是液相中混悬的粒子在重力场中恒速沉降时，根据Stocks方程求出粒径的方法。Stocks方程适用于100μm以下的粒径的测定，常用Andreasen吸管法。测得的粒径分布是以重量为基准的。Stocks径的测定方法还有离心法、比浊法、沉淀天平法、光扫描快速粒度测定法等。3.沉降法（sedimentationmethod）第二十三页，共83页。第二十四页，共83页。是利用粉体的比表面积随粒径的减少而迅速增加的原理，通过粉体层中比表面积的信息与粒径的关系求得平均粒径的方法。可测定100μm的粒子，但不能测定粒度分布。4.比表面积法（specificsurfaceareamethod）第二十五页，共83页。是应用最广的测量方法。常用的测定范围在45μm以上。方法：将筛子由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上的不同粒径重量百分数，获得以重量为基准的筛分粒径分布及平均粒径。5.筛分法（sievingmethod）第二十六页，共83页。筛号与筛号尺寸：筛号常用“目”表示。“目”系指在筛面的25.4mm（1英寸）长度上开有的孔数。如开有30个孔，称30目筛，孔径大小是24.5mm/30再减去筛绳的直径。所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同。因此必须注明筛孔尺寸。各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列规定了药筛的九个筛号。5.筛分法（sievingmethod）第二十七页，共83页。第二十八页，共83页。各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列规定了药筛的九个筛号。表中列出一些国家标准筛系的对照关系，我国常用的标准筛号与尺寸见表右。第二十九页，共83页。系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。定量描述粒子几何形状的方法：形状指数（shapeindex）和形状系数（shapefactor）。将粒子的各种无因次组合称为形状指数，将立体几何各变量的关系定义为形状系数。二、粒子形态第三十页，共83页。（一）形状指数

1．球形度球形度（degreeofsphericility）亦称真球度，表示粒子接近球体的程度。

式中，Dv—粒子的球相当径；S—粒子的实际体表面积。一般不规则粒子的表面积不好测定，用式计算更实用。

第三十一页，共83页。2．圆形度圆形度（degreeofcircularity）表示粒子的投影面接近于圆的程度：

式中：DH—Heywood径；L—粒子的投影周长。投影面积圆相当径，是与粒子投影面积相同的圆的直径.第三十二页，共83页。（二）形状系数

1.体积形状系数φv

在以下各公式中:D—平均粒径;Vp—体积；S—表面积。显然，立方体的形状系数为1,球体的形状系数为π/6。Vp=4r3/3=D3

/6第三十三页，共83页。2.表面积形状系数φs

显然,球体的表面积形状系数为π；立方体的表面积形状系数为6。

3.比表面积形状系数

用表面积形状系数与体积形状系数之比表示。球体和立方体的φ=6。某粒子的φ越接近于6，则它越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形状系数大于6，常见粒子的φ在6~8范围。

S球=πD2π/π/6第三十四页，共83页。

三、粒子的比表面积

（一）比表面积的表示方法粒子的比表面积（specificsurfacearea）的表示方法根据计算基准不同可分为体积比表面积Sv和重量比表面积Sw。1．体积比表面积SvSv是单位体积粉体的表面积（cm2/cm3）。

第三十五页，共83页。2．重量比表面积SmSm是单位重量粉体的表面积（cm2/g）。

比表面积是表征粉体中粒子大小的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径。比表面积不仅对粉体性质、而且对制剂性质和药理性质都有重要意义。

第三十六页，共83页。（二）比表面积的测定方法1．气体吸附法（gasadsorptionmethod）本法的基本原理在于：气体（或液体）可以吸附在粒子表面上，比表面积愈大的粒子所吸附气体（或液体）的愈多。可用一定温度下，1g粉体所吸附的气体体积V

对气体压力p

做图，即可制得吸附等温线。被吸附在粉体表面的气体，在低压下形成单分子层，在高压下形成多分子层。如果已知一个气体分子的断面积A，形成单分子层的吸附量Vm，可用下面的公式计算该粉体的比表面积Sw，常用的吸附用气体为氮气。

第三十七页，共83页。

式中的Vm可通过BET（Brunauer，Emmett，Teller）公式计算：

、

第三十八页，共83页。式中,V—在p压力下粉体吸附气体的量,mol/g；p0—实验室温度下吸附气体饱和蒸汽压，Pa，为常数。在一定实验温度下,测定一系列p对V的数值，用p/V（p0-p）对p/p0绘图，可得直线，由直线的斜率与截距即可求得Vm。2.气体透过法（gaspermeabilitymethod）

气体通过粉体层时，由于气体透过粉体层的空隙而流动，所以气体的流动速度与阻力受粉体层的表面积大小（或粒子大小）的影响。粉体层的比表面积Sw与气体流量、阻力、粘度等关系可用Kozeny-Carman公式表示如下：

第三十九页，共83页。式中，ρ—粒子密度；η——气体的粘度；ε—粉体层的空隙率；A—粉体层断面积；△P—粉体层压力差（阻力）；Q—t时间内通过粉体层的气体流量。气体透过法只能测粒子外部比表面积，粒子内部空隙的比表面积不能测。此外还有溶液吸附、浸润热、热传导、阳极氧化原理等方法测定粒子的比表面积。

第四十页，共83页。第三节粉体的性质（一）粉体密度的概念粉体的密度系指单位体积粉体的质量。由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同的含义。粉体的密度根据所指的体积不同分为：真密度、颗粒密度、松密度三种。一、密度与空隙率第四十一页，共83页。1.真密度（truedensity)ρt是指粉体质量（W）除以不包括颗粒内外空隙的体积（真体积Vt）求得的密度。ρt=w/Vt2.颗粒密度（granuledensity)ρg是指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积Vg所求得密度。ρg=w/Vg第四十二页，共83页。是指粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度，亦称松密度。填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密度称振实密度（tapdensity）ρbt。3.堆密度（bulkdensity)ρbρb=w/Vt若颗粒致密，无细孔和空洞，则ρt=ρg

一般：ρt≥ρg

＞ρbt

≥ρb第四十三页，共83页。第四十四页，共83页。第四十五页，共83页。（二）粉体密度的测定方法

1．真密度与（颗）粒密度的测定实质上，这是个准确测定粉体的真体积和颗粒体积的问题，常用的方法是将粉体用液体或气体进行置换而测得。（1）液浸法（liquidimmersionmethod）

将粉体浸入液体中，采用加热或减压等方法法脱气后，测定粉体排出液体的体积。测真密度时，将颗粒研细，消除开口与闭口细孔，使用易润湿粒子表面的液体；测颗粒密度时，使用与颗粒物质接触角大，难于浸入开口细孔的液体。

第四十六页，共83页。

用比重瓶（pycnometer）（如图）测量真密度步骤如下：①称空比重瓶质量m0，然后加入约瓶容量1/3的试样，称其合重mS；②加部分浸液约至瓶体积的2/3处，减压脱气约30min，真空度为2kPa；③继续加满浸液加盖、擦干，称出（瓶+试样+液）重maL；④称比重瓶单加满浸液的质量mL，可按下式计算颗粒真密度ρt：

第四十七页，共83页。

式中，ρl—浸液密度。当测颗粒密度时，方法相同，采用的液体不同，计算时用ρp代替ρt。（2）压力比较法一般用氦气或空气来进行测定，其原理如图。本方法是根据Boyle定理建立起来的方法，与浸液法相比，本法可避免样品的破坏（如润湿或溶解），常用于药品、食品等复杂有机物的测定，

除上述方法外，还有气体透过法、重液分离法、密度梯度法以及沉降法等。第四十八页，共83页。压力比较法的原理：

A、B为体积相等、装有气密活塞的两个密闭室。B室不装试样时，若加压P0→P1，则两室活塞从①移至②时，两室压力相同；当B室装入试样粉体后，重复同一操作，当B室活塞移至③时，两室压力P1相等，则③与②之间体积差即为试样的体积。第四十九页，共83页。2．松密度与振实密度的测定将粉体装入某容器中所测得体积包括粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等，因此测量容器形状、大小、装填速度及装填方式等影响粉体体积。装填时不施加任何外力所测得的密度称为最松松（堆）密度；装填时施加外力而使粉体最紧填充状态下所测得的密度称为最紧松（堆）密度；振实密度随对粉体的振荡（tapping）次数而发生变化，最终达到最紧松（堆）密度。

第五十页，共83页。二、粉体的空隙率空隙率（porosity）是粉体中空隙所占有的比率。由于颗粒内、颗粒间都有空隙，相应地将空隙率分为总空隙率、颗粒内空隙率、颗粒间空隙率等。颗粒的总体积（V）是粉体的真体积（Vt）、颗粒内空隙体积（V内）、颗粒间空隙体积（V间）之和，即V=Vt+V内+V间。因此有：总空隙率ε总=（V内+V间）/V=（V-Vt

）/V

颗粒内空隙率ε内=V内/（Vt+V内）颗粒间空隙率ε间=V间/V

第五十一页，共83页。空隙率也可以通过相应的密度计算而求得，如式表示。

空隙率的测定方法还有压汞法、气体吸附法等，可参阅有关文献及说明书。ε总=（V-Vt）/V=(W/ρb-W/ρt)/W/ρb第五十二页，共83页。二、粉体的流动性与充填性粉体的流动性（flowability）与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关。对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响很大。粉体的流动包括重力流动、压缩流动、流态化流动等多种形式。粉体的流动性第五十三页，共83页。第五十四页，共83页。静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的夹角为休止角，用表示，越小流动性越好。tan=h/r常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等，测定方法不同所得数据有所不同，重现性差。粘性粉体或粒径小于100~200μm的粉体粒子间相互作用力较大而流动性差，相应地所测休止角较大。（一）粉体流动性的评价与测定方法1.休止角(angleofrepose)

第五十五页，共83页。是将物料加入漏斗中，测量全部物料流出所需的时间，即为流出速度。粉体流动性差时可加入100

μm的玻璃球助流。流出速度越大，粉体流动性越好。2.流出速度(flowvelocity)

第五十六页，共83页。C=(ρf-ρ0)/ρf×100%

式中，C为压缩度；ρ0为最松密度；ρf为最紧密度。压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度20%以下流动性较好。压缩度增大时流动性下降。3.压缩度(compressibility)

第五十七页，共83页。1.增大粒子大小对于粘附性的粉状粒子进行造粒，以减少粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力、凝聚力。2.粒子形态及表面粗糙度球形粒子的光滑表面，能减少接触点数，减少摩擦力。3.密度：重力流动时，粒子的密度大利于流动。4.含湿量：适当干燥有利于减弱粒子间的作用力。5.加入助流剂的影响加入0.5%～2%滑石粉、微粉硅胶等助流剂可大大改善粉体的流动性。但过多使用反而增加阻力。（二）粉体流动性的影响因素与改善方法第五十八页，共83页。（一）粉体的填充性的表示方法粉体的填充性是粉体集合体的基本性质，在片剂、胶囊剂的填充过程中具有重要意义。填充性可用松比容(specific)、松密度(bulkdensity)、空隙率(porosity)、空隙比(voidratio)、充填率(packingfraction)、配位数(coordinationnumber)来表示。粉体的填充性第五十九页，共83页。（二）颗粒的排列模型颗粒的装填方式影响到粉体的体积与空隙率。粒子的排列方式中最简单的模型是大小相等的球形粒子的充填方式。Graton-Fraser模型。第六十页，共83页。第六十一页，共83页。容器中轻轻加入粉体后给予振荡或冲击时，粉体层的体积减少。充填速度可由久野方程和川北方程分析。久野方程:n/C=1/ab+n/a

川北方程:ln(ρf-ρn)=-kn+ln(ρf-ρ0)式中，ρ0

、ρn

、ρf

分别表示最初(0次)，n次，最终(体积不变)的密度；C为体积的减少度，C=(V0-Vn)/V0

；a为最终的体积减少度，a值越小流动性越好；k、b为充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填越容易。（三）充填状态的变化与速度方程第六十二页，共83页。（四）助流剂对充填性的影响助流剂的粒径一般为40μm左右，与粉体混合时在粒子表面附着，减弱粒子间的粘附从而增强流动性，增大充填密度。用量为0.05%-0.1%(w/w)。第六十三页，共83页。吸湿性(moistureabsorption)是指固体表面吸附水分的现象。危害：可使粉末的流动性下降、固结、润湿、液化等，甚至促进化学反应而降低药物的稳定性。药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线表示。吸湿性三、粉体的吸湿性与润湿性第六十四页，共83页。水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度(criticalrelativehumidity,CRH)。（一）水溶性药物的吸湿性第六十五页，共83页。混合物的吸湿性：水溶性物质的更强，根据Elder假说，水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关。

CRHAB=CRHA·CRHB使用Elder方程的条件是各成分间不发生相互作用，因此该假说不适用于含同离子或水溶液中形成复合物的体系。第六十六页，共83页。测定CRH的意义：(1)CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；(2)为生产、贮藏的环境提供参考；(3)为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。第六十七页，共83页。(二)水不溶性药物的吸湿性水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度的变化而缓慢发生变化，没有临界点。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。第六十八页，共83页。第六十九页，共83页。润湿性(wetting)是指固体界面由固-气界面变为固-液界面现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等到固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。固体的润湿性用接触角θ表示。液滴在固体表面上所受的力达平衡时符合Yong’s公式：γsg=γsl+γlgcosθ式中，γsg、γsl、γlg分别固-气、固-液、气-液间的界面张力。润湿性(一)润湿性第七十页，共83页。θ=0º，完全润湿；θ=180º，完全不润湿；θ=0-90º，能被润湿；θ=90-180º，不被润湿。第七十一页，共83页。1.将粉体压缩成平面水平放置后滴上液滴直接由量角器测定。2.在圆筒管里精密充填粉体下端用滤纸轻轻堵住后接触水面，测定水在管内粉体层中上升的高度与时间。根据Washburn公式计算接触角：h2=rtYlcosθ/2η式中，h为t时间内液体上升的高度；Yl、η分别为液体的表面张力与粘度；r为粉体层内毛细管半径。由于毛细管半径不好测定，常用于比较相对润湿性。（二）接触角的测定方法第七十二页，共83页。第四节粘附性与凝聚性粘附性(adhesion)是指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的粘附。凝聚性(cohesion，粘着性)是指同分子间产生的引力，如粉体粒子之间发生粘附而形成聚集体(randomfloc)。产生粘附性和凝聚性的原因：1、在干燥状态下主要是由于范德华力与静电力发挥作用；2、在润湿状态下主要由于粒子表面存在的水分形成液体桥或由于水分的蒸发而产生固体