抗生素相关肾损害

抗生素相关肾损害第1页/共73页主要内容山西省人民医院山西省肾脏病研究所药物在肾脏的代谢与排泄抗生素相关肾损害第2页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所一.概述二.药物在肾脏的清除①肾小球滤过②肾小管分泌③肾小管重吸收三.肾脏的药物代谢药物在肾脏的代谢及排泄第3页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所概述肾脏在维持机体内水电解质和酸碱平衡、调节血压、分泌激素、清除各种代谢产物和药物中发挥极其重要的作用。药物作为外源性物质，既可治疗肾脏疾病有关的功能异常，也可能导致肾损害。第4页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所通常药物以原形经肾脏直接排出体外，也可经代谢转化后以代谢产物的形式排泄。肾脏病时，由于药物代谢动力学发生改变，药物及其活性代谢产物的药理作用强度及维持时间也随之受到影响。由此可见，肾脏既是药物代谢及排泄的场所，又是药物发挥作用或产生毒性反应的器官之一。第5页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾脏在药物的代谢和清除可起着极其重要的作用。肾脏含有多种肝脏富含的药物代谢酶，包括细胞色素P450和参与结合反应的药物代谢酶，从而使某些药物能够在肾脏中代谢与清除。药物在肾脏的代谢及排泄第6页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所药物在肾脏的清除肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收第7页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所药物与肾小球滤过肾小球滤过膜对血液中各种成分具有选择性通透作用。通透性与物质的分子形状、大小、电荷性质等密切相关。目前临床应用的大多数药物均属于小分子物质，随血流可自由通过肾小球滤过膜。由于与血浆蛋白结合的药物不能从肾小球滤过，因此药物的滤过从依赖于血药浓度、药物与蛋白质的结合率以及肾小球滤过率等多个因素。第8页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所滤过的药量与游离的血药浓度呈线性关系，游离药物浓度越高，滤过的药量也越大。临床上常以肌肝清除率来反映肾小球滤过率。肾小球滤过率降低或血浆蛋白结合率增加。均可使滤过的药量减少。若扩张肾血管，增加肾血流量，可以提高肾小球滤过率，促进药物的排泄。第9页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所药物与肾小管分泌药物自血流进人肾小管管腔是载体参与的主动转运过程，因此有饱和现象。如两种药物是通过同一种主动转运机制从肾小管分泌时，将发生竟争作用，从而于扰药物的排泄。如丙磺舒和青霉素合用，由于丙磺舒可竟争性与青霉素转运载体结合形成较稳定的复合物，阻碍青霉素的分泌。使其血药浓度提高，治疗效果加强。第10页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所目前已证实经肾小管分泌的药物主要分为两类：有机酸类：如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻嗪类利尿药、苯巴比妥、水杨酸盐以及丙磺舒等。有机碱类：如利尿药阿米洛利、降压药美卡拉明、抗心律失常药普鲁卡因胺等。第11页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾小管对药物分泌的转运系统按其对底物的选择性可分为有机阴离子和阳离子转运系统。某些肽类药物如：β-内酰胺抗生素的体内过程要经过肾小管分泌和重吸收，已知有机阴离子和阳离子转运系统均参与调节此类药物的分泌。第12页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾小管尿液中药物以解离型与非解离型两种形式存在。解离型药物脂溶性低，非解离型药物脂溶性高。脂溶性高的药物。易于被动扩散重吸收；而脂溶性低的药物，不易被重吸收，导致尿中的排泄增加。山西省人民医院山西省肾脏病研究所体液环境的pH可影响弱酸性药物与弱碱性药物的解离度。酸性环境中酸性药解离度小而碱性药解离度大；同理，碱性环境中碱性药物解离度小而酸性药物解离度大。第14页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所某些弱酸性药物如阿司匹林、苯巴比妥、保泰松、磺胺类等在偏碱性尿中的排泄增加，在偏酸性尿中的排泄减少；弱碱性药如氨茶碱、抗组胺药等则在偏酸性尿中的排泄增加，在偏碱性尿中的排泄减少。第15页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所药物除受体液环境pH值的影响，也能改变尿液酸碱度，如碳酸氢钠和乙酰唑胺可使尿液碱化；氯化氨可使尿液酸化。因此，在处理药物中毒时，适当的碱化或酸化尿液可以加速某些药物的排泄。第16页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所药物与肾小管重吸收通常认为肾小管的重吸收是被动重吸收，但对某些内源性物质包括葡萄糖、维生素等则是主动重吸收。主动重吸收过程是需要耗能的逆浓度转运，具有竞争性、饱和性和立体选择性。第17页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所被动重吸收是由于肾小管细胞膜两侧的浓度差使溶质从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，或由于电位差而进行扩散。药物的被动扩散程度与其脂溶性有关，通常可按照脂溶性的高低采用简单扩散方式由肾小管重吸收或由于肾小管该吸收降低而排泄。第18页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾脏的药物代谢肾脏是一个仅次于肝脏的药物代谢器官。药物体内代谢可分为Ⅰ相和Ⅱ相反应，I相反应主要包括氧化、还原、水解。Ⅱ相反应则以葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胧甘肽结合、乙酰化和甲基化等为主。参与I相反应的酶系主要是细胞色素P450，通过在底物上引进一个极性功能团，增加药物水溶性，有利于排泄或进行Ⅱ相结合反应。第19页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所在多数情况下，如果药物在尿中代谢物浓度较高，而血浆中未出现代谢物时，则提示代谢物的生成部位在肾脏。药物在肾脏代谢的结果导致药物的极性增加，从而有可能增加自尿中的排泄。山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾脏疾病对药物代谢动力学的影响药物通过肾小球的滤过量主要取决于血浆中游离药物浓度(受血浆蛋白浓度及药物的蛋白结合率影响)和肾小球滤过率。通过竞争性或非竟争性机制改变肾小管重吸收或分泌速率。使得药物的肾脏清除率改变。药物在肾脏的代谢发生改变。第21页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾脏病不仅使体掖某些化学成分发生改变，同时可影响药物吸收、分布、代谢和排泄等体内过程，导致某些药物的药理作用发生改变，影响疗效或出现毒性反应。第22页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素肾损害概念及类型抗生素肾损害的发病情况致病机制易感因素临床表现及病理特征抗生素相关肾损害第23页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素——抗生素肾损害——一把双刃剑一个易被忽视的问题第24页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素肾损害概念及类型指应用抗生素所引起的肾功能及结构异常的统称急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）急性肾小管坏死（acutetubularnecrosis，ATN）急性间质性肾炎（acuteinterstitialnephritis，AIN）肾小管功能异常：电解质紊乱和/或肾性尿崩症等肾小球病变：蛋白尿、血尿、肾病综合征等第25页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所发生率——触目惊心一组2663例各类药物不良反应报告（adversedrugreport，ADR）中抗生素所致者占46.19%药源性疾病死亡病例中抗生素列首位抗生素肾损害的发生率难以确切统计，其发生率与以下因素有关第26页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所发生率——触目惊心所用抗生素的种类、剂量、时间患者生理状态合并的基础疾病所观察人群的差异当地医疗水平判断肾损害的标准及标志物第27页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素种类发生率β-内酰胺酶类抗生素（青霉素及头孢霉素类）占ADR的49.6%头孢霉素占345例肾损害93.04%，一代>二代>三代氨基糖苷类肾损害10%~15%ATN5%~10%ICU高危人群58%利福霉素类（利福平）间断用药多发喹诺酮类AIN0.9%~4.5%糖肽类（万古、去甲万古、替考拉宁）万古：低危人群：5%~15.7%高危人群：27.7%~36.7%去甲万古：4.04%替考拉宁：4.8%VS万古10.7%碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南等）很少，除非交叉过敏抗真菌（两性霉素B）>4.0/g40%，>3d22%~31%第28页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所345例β-内酰胺酶类抗生素所致肾损害文献分析药物例数构成比（%）药物例数构成比（%）头孢拉定26576.81头孢氨苄30.87头孢唑啉216.09头孢噻肟30.87头孢地嗪164.64哌拉西林/他唑巴坦20.58氨苄西林72.03头孢呋辛20.58阿莫西林72.03甲氧西林10.29青霉素61.73头孢克肟10.29头孢曲松51.45头孢克罗10.29头孢哌酮41.16苯唑西林/哌拉西林10.29三代头孢：头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮及头孢噻肟的肾功能损害报道增加药物流行病学，2003，12（4）：198-201第29页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所TableI.StudiesevaluatingnephrotoxicityofvancomycinReferenceNDoseNephrotoxicityHermsenetal1655Trough≥15VS≤15HD31%SD10%Hidayatetal1795Dosetoachievetroughconcentrationof4-5timesMICofMRSAstrainHD12%SD0%Jeffresetal189430mg/kg/dtotargettroughof15-20ug/ml42.6%Lofiseetal19291≥4g/dVS＜4g/dHD34.6%SD9.7%Lodiseetal5166Trough≥15VS＜1525.9%VS10.1%Moraetal23163Trough≥15VS＜15HD8%SD3%Ingrametal27167CIVSIA15.6%Hutschalaetal28149CIVSIA39.5%overall27.7%inCI36.7%inIAVuagnatetal2944CIVSIA8.7%inCI*42.9%inIA*N=numberofpatients;HD=highdose;SD=standarddose;CI=continuousinfusion;IA=intermittentadministration;*=adversedrugeffects.Guptaetal.Vancomycinnephtotoxicity.NetherlandsJMed,2011,9(8):380-383万古霉素肾毒性发生率第30页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素肾损害——不但是药物性AIN重要原因，而且也是医源性AKI的重要病因115例肾活检确诊的AIN中药物相关者占39.4%，其中抗生素引起者占药物相关AIN的73.3%；52例药物性ARF中抗生素相关者占42.3%；189例AKI中抗生素引起者57例，占30.19%第31页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素肾损害的高危人群——10种老年、儿童有效血容量不足或血流灌注不良（利尿、脱水、心衰、ACEI/ARB、NISAD等）糖尿病、高血压等基础疾病CKDeGFR<60ml/min低蛋白血症ICU重症者肥胖个体差异：过敏体质、药代用药不当：过量、过长、联合等第32页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾脏对抗生素的易感性——与其生理及解剖特点有关肾脏血流大，约占心搏出量的1/4肾脏毛细血管网丰富，与药物的接触面积大近端小管有分泌和重吸收药物的作用肾脏逆流倍增机制导致髓质和乳头部浓度↑尿液PH的改变，影响药物的溶解度肾小管上皮细胞的活性可悲硫氢基等抑制肾脏是高代谢器官老年人因生理性肾脏储备功能减退，儿童体内酶系统发育不全第33页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所发病机制影响肾脏血流动力学肾脏固有细胞的增殖和凋亡免疫变态反应肾小管上皮细胞直接毒性肾小管内梗阻细胞因子其他：氧化应激、脂质过氧化EGF、TGF-α、PDGF：肾小管上皮细胞增殖TGF-β、IGF-1：肾小管上皮细胞肥大MCP-1、粘附分子：固有细胞活化、EMTα-SMA、CTGF：EMT第34页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾脏血流动力学的影响有效血容量的下降多粘菌素及两性霉素B可引起肾小血管收缩系膜细胞收缩肾小血管炎及微血栓第35页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾脏固有细胞损伤直接作用损伤肾小管上皮细胞通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，其中溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用损伤轻者主要累及肾小管上皮细胞的功能，造成肾小管吸收、酸化和浓缩功能的异常，而此时肾功能则正常，损伤严重则引起肾小管细胞的坏死，即引起AKI或ARF系膜细胞、内皮细胞、足细胞损伤？第36页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所免疫反应介导损伤Ⅰ型至Ⅳ型变态反应均可参与，以Ⅰ型和Ⅲ型为主三重复合物，激活补体造成靶细胞损伤（利福平）第37页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾小管梗阻可在尿液中形成结晶，直接导致肾小管阻塞而损伤肾脏溶血导致血红蛋白尿而引起横纹肌溶解而至肌红蛋白尿常见于磺胺类抗生素、部分β-内酰胺类抗生素及喹诺酮类等NephrolDialTransplant(2006)21:2339IndianJNephrol2012Sep-oct:22(5):367-369第38页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所不同种类抗生素损害的机制抗生素种类肾脏血流动力学肾脏固有细胞增殖凋亡免疫变态反应肾小管上皮细胞直接毒性肾小管内梗阻其他（溶血）β-内酰胺酶类抗生素（青、头孢）？

√√√√氨基糖苷类

√

√√

利福霉素类（利福平）

√√

√喹诺酮类

√√√

糖肽类（万古、替考拉宁）√

√

碳青霉烯类

√

抗真菌（两性霉素B）

√

第39页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所不同种类药物损害常见定位肾小球近曲小管远曲小管亨利氏袢集合管阿霉素环孢素环孢素镇痛药两性霉素B嘌呤霉素他克莫司他克莫司

阿昔洛韦金顺铂磺胺嘧啶

碳酸锂片帕米膦酸钠万古霉素碳酸锂片

青霉胺新霉素两性霉素B

妥布霉素

丁胺卡那霉素

伊班膦酸钠

唑来膦酸

羟乙基淀粉

造影剂

膦甲酸钠

西多福韦

阿德福韦

泰诺福韦

静注免疫球蛋白

第40页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所氧化应激细胞能量代谢改变细胞膜流动性改变释放出硫酸水解酶ZietseRetal.NatRevNephrol.2009,5:193–202氨基糖苷类抗生素（AG）肾损害机制第41页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所CarlosMartínez-Salgadoetal.ToxicologyandAppliedPharmacology,2007,223:86–98第42页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所ZietseRetal.NatRevNephrol.2009,5:193–202可刺激亨利氏袢升支厚壁段基底侧钙离子敏感受体（CasR）而抑制肾脏特异的Na+-K+-CL-转运载体、肾脏外髓钾通道、Na+-K+-ATP酶和细胞间弥散四个转运途径，导致尿钠和尿钙排泄增加及相应的电解质紊乱。第43页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所头孢菌素类抗生素肾损害的机制肾小球近曲小管远曲小管集合管髓袢原型或代谢产物的直接肾毒性头孢菌素抑制肾小管细胞酶活性急性肾小管坏死免疫反应肾小球肾炎急性间质性肾炎血栓性微血管病第44页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所激活缩血管性的前列腺素，造成肾血管收缩具有直接肾小管毒性去甲金霉素透过集合管主细胞基底侧有机酸阳离子转运hOAT1和hOAT3进入细胞内。两性霉素B和去甲金霉素可抑制加压素刺激的V2-AQP2信号，导致肾性尿崩症ZietseRetal.NatRevNephrol.2009,5:193–202第45页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所两性霉素B还可造成集合管闰细胞细胞膜小乳，H+返渗入细胞内，抑制尿H+排泄，引起远端肾小管酸中毒ZietseRetal.NatRevNephrol.2009,5:193–202第46页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所病理主要以肾小管间质病变为主轻度损害者则肾小管上皮细胞浊肿变性，重度损害者则肾小管上皮细胞坏死和脱落，呈典型的ATN改变小血管炎（小动脉周围炎细胞浸润）肉芽肿样改变“小管炎”是AIN特征改变之一浸润炎症细胞以T细胞为主，嗜酸细胞浸润较特异改变第47页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所AIN：间质炎细胞浸润（单核、淋巴细胞），水肿、小管炎第48页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所间质肉芽肿形成青霉素、氨苄西林、甲氧西林、苯唑西林、环丙沙星、螺旋霉素、利福平、呋喃妥因、磺胺类等可引起肾间质肉芽肿病变第49页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所嗜酸细胞浸润第50页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所免疫荧光与电镜（IF/EM）免疫荧光一般无免疫球蛋白及补体沉积，偶见C3和IgG沿肾小管基膜分布电竞所见与光镜相吻合，包括间质水肿、灶性淋巴细胞、单核细胞、浆细胞和嗜酸细胞聚集亚细胞器改变肾小管基膜断裂典型的髓样小体（氨基糖苷类抗生素）第51页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所肾小球病变类型MCDFsPGNMNRPGNCrGNANCA-GN足细胞病？？大量蛋白尿女，34岁，上感，左氧氟沙星治疗后过敏、皮疹，但因其NS，肾穿示AIN伴足细胞病第52页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所临床表现肾损害的类型肾损害轻重基础疾病的严重程度机体的免疫反应程度第53页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所临床表现（I）——用药至发病时间用药至发病时间：多数3周内，再用药2-3天氨基糖苷类抗生素多数用药后7~10天利福平则多数为间断用药喹诺酮类药物相关性肾损害常在用药后数小时至数周内出现第54页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所临床表现（II）——主要表现非特异症状：胃肠道症状、乏力等全身过敏反应表现：发热、皮疹及血嗜酸细胞增多三大症状，仅占15%肾损害的表现类型有几下几种：第55页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所临床表现（III）——肾损害的类型GFR下降，尿素氮及血肌酐水平升高单纯肾小管功能损害，而肾功能正常AINAIN：少尿型或非少尿型ARF大量蛋白尿或肾病综合征或血尿慢性肾功能不全第56页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所抗生素引起水电解质和酸碱平衡类型机制抗生素低钠血症阻断ENaC或抑制ADH甲氧苄啶、环丙沙星高钠血症下调AQP2或ADH作用下降两性霉素B、去甲金霉素低钾血症细胞膜穿孔两性霉素B、青霉素、氨基糖苷等高钾血症阻断ENaCs或钾负荷青霉素、两性霉素B、甲胺苄啶代谢性酸中毒线粒体中毒损伤、焦谷氨酸中毒、D-乳酸酸中毒青霉素、利奈唑胺、所有抗生素范可尼综合征损伤小管四环素、氨基糖苷Bartter样综合征刺激CasR卷曲霉素、氨基糖苷类抗生素第57页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所诊断与鉴别诊断缺乏诊断的统一标准关键早期诊断用药史+主要临床特征+停药后恢复+排除其他疾病=诊断肾活检意义：有助诊断 AIN及典型肉芽肿形成

伴大量蛋白尿者

高度怀疑且治疗效果不佳者第58页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所诊断与鉴别诊断尿中出现嗜酸性白细胞是AIN的诊断依据尿嗜酸性白细胞/白细胞总数>5%是AIN的最好依据血中可找到抗利福平抗体在抗生素使用过程中即使只出现水、电解质和酸碱平衡紊乱，而肾功能正常，也要考虑到抗生素肾损害的可能采用AKI新的诊断标准和生物标记物提高早期诊断水平第59页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所分期血清肌酐尿量1基线的1.5-1.9倍或≥0.3mg/dl（≥26.5μmol/l）<0.5ml/kg/h，持续6-12h2基线的2.0-2.9倍<0.5ml/kg/h，持续≥12h3基线的3倍，或Scr增加至≥4.0mg/dl（≥353.6μmol/l），或开始肾脏代替治疗，或在小于18岁的患者，eGFR将至<35ml/min/1.73m2<0.3ml/kg/h，持续≥24h，或无尿≥12hKidneyInt,2012,2:19AKI的分期-KDIGO（2012）2002年RIFLE标准：Risk、Injury、Pailure、Loss及ESRD2005年AKIN标准：1、2、3期第60页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所AKI新型生物标记物——诊断抗生素肾损害VishalS.Vaidya,MichaelA.Ferguson,andJosephV.Bonventre.AnnualReviewofPharmacologyandToxicology.2008,48:463-93第61页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所治疗——个体化立即停用可疑抗生素纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，维持内环境稳定肾脏代替治疗（CBP、CRRT、PD）冬虫夏草及其制剂还原型谷胱甘肽糖皮质激素碱化尿液第62页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所CBP——CRRT具有血液动力学稳定，可通过弥散、对流和吸附多种机制清除溶质，清除大量炎症介质，调整免疫细胞，内皮细胞功能等优点也可清除氨基糖苷类抗生素和头孢菌素CBP治疗β-内酰胺类抗生素和利福平介导的MODS缺乏RCT第63页/共73页山西省人民医院山西省肾脏病研究所糖皮质激素改善肾功能，预防或减轻残余肾的结构和功能进一步受损AIN，若肾功能减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿形成等均应及早应用，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间质明显炎症细胞浸润时，可给予泼尼松（龙）0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d治疗，2-4周病情好转后逐渐减量一般总疗程1-4个月（3-6个月）明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗（TW、LEF、CTX）第64页/共73页山