房颤相关缺血性卒中预防指南更新

房颤相关缺血性卒中预防指南更新第1页，共35页，2023年，2月20日，星期五主要内容华法林显著降低缺血性卒中，但存在诸多局限房颤相关卒中90%为缺血性卒中达比加群可较华法林进一步降低缺血性卒中第2页，共35页，2023年，2月20日，星期五房颤相关卒中的病理机制左颈总动脉右颈总动脉血栓堵塞大脑血流栓子血栓（血凝块）左心房）右颈内动脉影响大脑血供房颤相关卒中从本质上讲是缺血性卒中Europace.2012;14(3):312-324第3页，共35页，2023年，2月20日，星期五IntJCardiol.2013;167(3):733-738WeiJW,etal.Stroke.2010;41(9):1877-83房颤相关卒中约90%为缺血性卒中采用瑞典医院出院和死因登记数据库的数据，对在1987年—2006年的321,276例首次房颤发作且无既往卒中史的患者进行结局分析。缺血性卒中91.52%出血性卒中8.48%中国卒中护理与治疗的质量评定(ChinaQUEST)研究，其中有房颤病史的卒中患者495例。缺血性卒中89%出血性卒中11%第4页，共35页，2023年，2月20日，星期五Stroke.2010;41:2705-2713ExpertRevCardiovascTher.2010;8(10):1405-1415LancetNeurol.2012;11:1066-1081房颤相关缺血性卒中的特点致死率高致残率高复发率高突然栓塞无法形成侧枝循环合并疾病更多栓塞面积更大致死率高致残率高复发率高第5页，共35页，2023年，2月20日，星期五与非AF患者相比，AF患者：30天死亡风险升高1.2倍；1年死亡风险升高0.9倍房颤相关缺血性卒中的致死率升高近1倍SaposnikG,et

al.Stroke.2013;44(1):99-104死亡率(%)P<0.0001P<0.0001(N=2,185)(N=10,501)第6页，共35页，2023年，2月20日，星期五LinHJetal.Stroke.1996;27:1760–4功能性行为能力的重度损害：Barthel指数房颤患者

(n=30)非房颤的患者

(n=120)缺血性卒中发生后时间神经功能重度损害患者比例(%)01020304050607080急性期3个月6个月12个月纳入5,070名受试者、随访期超过40年的Framingham研究房颤相关缺血性卒中的致残率更高P<0.001P=0.009P=0.05P=0.21Barthel指数神经功能重度损害：≦40分，日常活动严重依赖他人（重度残疾）第7页，共35页，2023年，2月20日，星期五房颤患者首次卒中后月数累积复发概率(%)1012864200246810P=0.0398MariniCetal.Stroke2005;36:1115–9非房颤患者47%房颤相关缺血性卒中的复发率更高6.9%4.7%基于人群的登记处研究，在首发缺血性卒中的患者中，评价房颤对的患病率以及对卒中预后的影响。共包括卒中患者3530例，其中房颤患者869例。第8页，共35页，2023年，2月20日，星期五IntJCardiol.2013;167(3):733-738房颤抗凝的获益主要源于缺血性卒中的降低卒中发生率(%)缺血性卒中风险显著降低了35%(HR0.65;95%CI0.63-0.68)出血性卒中风险升高了19%(HR1.19;95%CI1.05-1.36)总体卒中风险降低了27%(HR0.73;95%CI0.71-0.76)采用瑞典医院出院和死因登记数据库的数据，对在1987年—2006年的321,276例首次房颤发作且无既往卒中史的患者进行分析。第9页，共35页，2023年，2月20日，星期五主要内容华法林显著降低缺血性卒中，但存在诸多局限房颤相关卒中90%为缺血性卒中达比加群可较华法林进一步降低缺血性卒中第10页，共35页，2023年，2月20日，星期五误差范围

=95%置信区间;

†所有卒中（缺血性和出血性）的相对危险度下降

(RRR)华法林更优安慰剂更优RRR(%)†100–100500–50AFASAKSPAFBAATAFCAFASPINAFEAFT所有研究RRR64%

(95%CI:4974%)HartRGetal.AnnInternMed.2007;146:857–67华法林降低房颤患者的卒中风险达64%第11页，共35页，2023年，2月20日，星期五华法林可有效预防房颤相关的卒中和缺血性卒中颅内出血作为卒中的一部分削弱了华法林预防缺血性卒中的效应HartRGetal.AnnInternMed.2007;146:857-867华法林较安慰剂降低卒中事件的比例（%）全部卒中缺血性卒中一项汇总29项试验，28,044名患者的荟萃分析显示调整剂量的华法林能减少卒中达64%，降低缺血性卒中达67%第12页，共35页，2023年，2月20日，星期五华法林显著降低房颤相关的缺血性卒中发生率JAMAInternMed.2013;173:159缺血性卒中的发生率从1992年的48/1000患者年降低到2007年的17/1000患者年，降幅达到65%。而在此时间段内，出血性卒中的发生率则持续维持在2/1000患者年左右。与此同时，华法林的使用率从1992年的26.7%升高到2007年的63.1%。使用华法林的患者比例(%)卒中发生率/1000患者年缺血性卒中出血性卒中华法林使用第13页，共35页，2023年，2月20日，星期五西方真实世界数据华法林显著降低房颤患者的缺血性卒中风险OgilvieIM,etal.ThrombHaemost.2011;106(1):34-44

真实世界房颤患者的缺血性卒中发生率

华法林：1.66/100患者年（范围：0-4.9）抗血小板治疗：4.45/100患者年（范围：2.0-10）未治疗：4.45/100患者年

范围：0.25-5.9接受抗血小板治疗/未治疗的患者的大出血发生率（32项研究）与口服抗凝药相似“真实世界”临床实践中，抗血小板治疗/未治疗的房颤患者的缺血性卒中发生率较口服抗凝药患者更高。第14页，共35页，2023年，2月20日，星期五引自2011年ESC房颤登记研究（RELY-AF）的初步结果但是我国房颤抗凝治疗华法林使用远低于其他国家*******与北美比较:P≤0.005CHADS2≥2的房颤患者，使用华法林的比例第15页，共35页，2023年，2月20日，星期五我国房颤患者的INR控制不佳OldgrenJ,etal.Circulation.2014Jan24.[Epubaheadofprint]RE-LYAF全球注册研究，于2008年9月至2011年4月间，在全球46个国家164个中心纳入了15400例急诊心房颤动患者。结果显示，中国房颤患者INR<2.0的患者比例最高为60%，INR2.0-3.0之间的患者为36%，仅高于印度的35%（全球平均值为50.3%）。100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%北美南美西欧东欧中欧非洲印度中国亚洲处于INR不同范围的患者比例544467594641353639GlobalINR>3.0=14.1%GlobalINR2.0-3.0=50.3%GlobalINR<2.0=35.5%INR>3.0INR2.0-3.0INR<2.0第16页，共35页，2023年，2月20日，星期五需要常规抗凝监测缓慢起效/失效华法林抵抗/禁忌药物-药物相互作用药物-食物相互作用狭窄的治疗窗

(INR范围2.0–3.0)华法林频繁的剂量调整抗凝疗效不可预测华法林的固有局限严重限制了其临床应用第17页，共35页，2023年，2月20日，星期五主要内容华法林显著降低缺血性卒中，但存在诸多局限房颤相关卒中90%为缺血性卒中达比加群可较华法林进一步降低缺血性卒中第18页，共35页，2023年，2月20日，星期五新型口服抗凝药在凝血级联反应中的治疗靶点

1.AdaptedfromTurpieAG.EurHeartJ2008;29:155–65;2.EllisDJetal.

Circulation2009;22:120:1029–35;3.

BousserMGetal.Lancet2008;371:315–21;4.LopesRDetal.AmHeartJ2010;159:331–9;5.EikelboomJWetal.AmHeartJ2010;159:348–53;6.ROCKET-AFStudyInvestigators.AmHeartJ2010;159:340–47;7.NCT00781391;availableatwww.ClinicalT;accessedSept09;10.ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51;1第19页，共35页，2023年，2月20日，星期五需要常规抗凝监测抗凝效果不可预测狭窄的治疗窗（INR范围2.0-3.0）缓慢起效/失效药物-食物相互作用药物-药物相互作用华法林抵抗频繁的剂量调整传统的口服抗凝药华法林稳定、可预测的抗凝效果不受治疗窗限制起效迅速无需常规抗凝监测无食物相互作用药物相互作用少特异性阻断凝血途径新型口服抗凝药新型口服抗凝药克服了华法林的固有局限第20页，共35页，2023年，2月20日，星期五2014AHA/ASA卒中一级预防Stroke.publishedonlineOctober28,2014;2014AHA/ASA指南推荐推荐级别证据水平卒中高危的非瓣膜房颤患者，定义为CHA2DS2-VASc评分2分以上，接受较低出血风险者，推荐华法林口服抗凝，INR2~3IA非瓣膜房颤患者，CHA2DS2-VASc评分2分，接受较低出血风险者，推荐口服抗凝IA华法林B

达比加群，阿哌沙班，利伐沙班B非瓣膜房颤患者，CHA2DS2-VASc评分0分，可以不接受抗栓治疗IIaB非瓣膜房颤患者，CHA2DS2-VASc评分1分，接受较低出血风险者，可以考虑无抗栓治疗，抗凝治疗或阿司匹林治疗IIbC第21页，共35页，2023年，2月20日，星期五2014AHA/ASA卒中二级预防2014AHA/ASA指南推荐推荐级别证据水平推荐有卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）病史的房颤患者服用口服抗凝药，药物选择：华法林、阿哌沙班IA

达比加群IB利伐沙班用于此类患者的卒中预防也是合理的IIaB在卒中和TIA后不常规推荐抗凝药联用抗血小板药，除非合并冠心病，尤其是ACS或支架植入IIbC房颤患者合并卒中/TIA，如不能口服抗凝药，推荐单用阿司匹林IA房颤患者出现卒中/TIA时，在神经症状出现后的14天内应用口服抗凝药是合理的IIaB如果出血转化的风险较高，则启用口服抗凝的时间应该推迟到14天之后IIaBStroke.2014;45:•••–•••.第22页，共35页，2023年，2月20日，星期五1.CulebrasA,etal.Neurology.2014;82:716-7242014美国神经病学学会NVAF患者卒中预防指南推荐内容推荐级别临床医师应告知NVAF患者，抗血栓治疗可使他们较高的卒中风险大幅度降低，同时抗血栓治疗也可能升高大出血风险。B为降低NVAF患者的卒中风险或卒中，临床医师应选择以下药物：华法林（目标INR2.0-3.0）

达比加群（150mgbid）利伐沙班（15mgqd）阿哌沙班（5mgbid）B对于需要抗凝治疗伴有颅内出血风险较高的NVAF患者，临床医师应提供达比加群、利伐沙班或阿哌沙班。B对于不愿意或无法定期进行国际标准化比率（INR）监测的患者，临床医生应给予达比加群、利伐沙班或阿哌沙班。B第23页，共35页，2023年，2月20日，星期五实线：最佳选择虚线：替代选择2012年ESC指南更新：抗凝选择ASA＋氯吡格雷双联抗血小板治疗或单用ASA抗血小板治疗有效性有限，故应只考虑用于拒绝接受OAC治疗或者由于非出血原因而不耐受OAC治疗的患者。如果患者有OAC或抗血小板治疗的禁忌征，可以考虑左心耳封堵或切除是房颤瓣膜性房颤*年龄<65岁、孤立性房颤(包括女性)评估卒中风险（CHA2DS2-VASc评分）无抗栓治疗新型口服抗凝药VKA01否(如：非瓣膜性)是否口服抗凝治疗评估出血风险(HAS-BLED评分)

结合患者的特征≥2CammAJetal.EurHeartJdoi:10.1093/eurheartj/ehs253第24页，共35页，2023年，2月20日，星期五2014年AHA/ACC/HRS指南推荐推荐级别证据水平推荐有卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）病史或CHA2DS2-VASc≥2患者服用口服抗凝药，药物选择：华法林IA达比加群、利伐沙班、阿哌沙班IB无法维持INR目标值时，推荐直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂IC启动直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂治疗之前需要评估肾功能，治疗后至少一年重新评估一次IBJanuaryCTetalJAmCollCardiol.2014Mar26.pii:S0735-1097(14)01740-9.达比加群----中国目前唯一

获批用于房颤卒中预防的新型口服抗凝药第25页，共35页，2023年，2月20日，星期五新型口服抗凝药具有更佳的风险/获益比RuffCT,etal.Lancet.2013Dec3.piiS0140-6736(13)62343-0.NOAC(事件数)华法林(事件数)NOAC占优华法林占优卒中和全身性栓塞大出血NOAC占优华法林占优NOAC(事件数)华法林(事件数)第26页，共35页，2023年，2月20日，星期五RE-LY,ROCKET-AF,

ARISTOTLE和ENGAGEAF-TIMI48

研究设计RELY1、2ROCKETAF3ARISTOTLE4ENGAGEAF-TIMI485药物达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班机制直接凝血酶抑制剂直接Xa因子抑制剂直接Xa因子抑制剂直接Xa因子抑制剂设计PROBE*随机、双盲

随机、双盲随机、双盲、双模拟统计非劣效性非劣效性非劣效性非劣效性患者数18,11314,26418,20121,105给药剂量110mg,bid150mg,bid20mg,QD5mg,bid30mg,QD60mg,QD平均CHADS2评分2.8*PROBE:前瞻性、开放标签、随机研究，对所有研究结果的评价采用盲法ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.PatelM,etal.NEnglJMed.2011Sep8;365(10):883-91.GrangerCB,etal.NEnglJMed.2011;365(11):981-92.GiuglianoRP,etal.NEnglJMed.2013;369:2093-2104第27页，共35页，2023年，2月20日，星期五RE-LY,ROCKET-AF,ARISTOTLE和ENGAGEAF-TIMI48

研究结果RELY1、2ROCKETAF3ARISTOTLE4ENGAGEAF-TIMI485剂量150mgbid110mgbid20mgqd5mgbid 60mg30mgTTR(mean)64%55%62%68.4%结果(ITT分析)卒中或SSE优效↓35%(P<0.001)非劣效性↓10%(P=0.29)非劣效性↓12%(P=0.12)优效↓21%(P=0.01)非劣效性↓13%(P=0.08)非劣效性↑13%(P=0.10)缺血性或未分类优效↓24%(P=0.03)NS↑11%(P=0.35)NS↓6%(P=0.58)NS↓8%(P=0.42)NS(P=0.97)劣效↑41%(P<0.001)出血性优效↓74%(P<0.001)优效↓69%(P<0.001)优效↓41%(P=0.024)优效↓49%(P<0.001)优效↓46%(P<0.001)优效↓67%(P<0.001)出血大出血↓7%(P=0.31)↓20%(P=0.003)↑4%(P=0.58)↓31%(P<0.001)↓20%(P<0.001)↓53%(P<0.001)颅内↓59%(P<0.001)↓70%(P<0.001)↓33%(P=0.02)↓58%(P<0.001)↓53%(P<0.001)↓70%(P<0.001)ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.PatelM,etal.NEnglJMed.2011Sep8;365(10):883-91.GrangerCB,etal.NEnglJMed.2011;365(11):981-92.GiuglianoRP,etal.NEnglJMed.2013;369:2093-2104第28页，共35页，2023年，2月20日，星期五RE-LY®研究设计1.EzekowitzMD,etal.AmHeartJ.2009;157:805–10.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.达比加群110mgbidn=6015华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6022达比加群150mgbidn=6076R非瓣膜性房颤患者伴有至少一项额外的危险因素*研究方法：PROBE设计(前瞻性、随机、开放标记、盲法终点评估)主要终点：卒中或全身性栓塞危险因素:1.有卒中,TIA或全身性栓塞病史2.左心室射血分数<40%3.伴有症状的心力衰竭NYHAII级或以上4.≥75岁

5.≥65岁且伴有以下附加高危因素中的一种:糖尿病,冠心病或高血压CHADS2评分235%CHADS2评分0-132%CHADS2评分3-633%平均TTR64%平均CHADS2评分2.1第29页，共35页，2023年，2月20日，星期五达比加群150mg

较华法林显著降低卒中或全身性栓塞风险35%bid=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性0.00.51.01.52.02.5年0.010.020.030.050.04累积危险比0.00华法林达比加群

110mgbid达比加群

150mgbidRR0.90(95%CI:0.74–1.10)P<0.001(NI)P=0.29(Sup)RR0.65(95%CI:0.52–0.81)P<0.001(NI)P<0.001(Sup)RRR35%1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–1151.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.第30页，共35页，2023年，2月20日，星期五达比加群150mg每治疗10万例患者每年较华法林减少卒中570例P(优效性检验)<0.001，泰毕全150mgbid与华法林相比P(优效性检验)=n.s.，泰毕全110mgbid与华法林相比未治疗控制良好的法华林达比加群110mg

BID达比加群150mg

BIDP(优效性检验)<0.001，达比加群150mgbid与华法林相比P(优效性检验)=n.s.，达比加群110mgbid与华法林相比1.

Atrial

fibrillation

investigators.

Ann

Intern

Med

1994;

154:1449-1457.

2.

Connolly

SJ,

et

al.

N

Engl

J

Med

2009;

361:1139-51.

3.

Connolly

SJ,

et

al.

N

Engl

J

Med

2010;

363(19):1875-6.

10万例房颤患者未治疗或观察1年出现的卒中数：第31页，共35页，2023年，2月20日，星期五RRR24%P=0.03(Sup)RRR74%P<0.0