特殊人群的药物代谢动力学培训课件

特殊人群的药物代谢动力学哪些人属于特殊人群？2特殊人群的药物代谢动力学教学要求

掌握妊娠期和哺乳期妇女、儿童、老年人的药物代谢动力学特点熟悉嗜烟及嗜酒的药物代谢动力学特点3特殊人群的药物代谢动力学妊娠期从妇女卵子受精开始至胎儿及其附属物自母体排除之间的一段时间。为了便于计算，妊娠通常从末次月经的第一天算起，约为280天（40周）哺乳期指产后产妇用自己的乳汁喂养婴儿的时期，就是开始哺乳到停止哺乳的这段时间，一般长约10个月至1年左右。

第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学4特殊人群的药物代谢动力学循环呼吸消化泌尿心排血量↑30-50%肾血流量↑25-50%血容量↑30-45%红细胞↑18-30%白蛋白浓度↓30%

潮气量↑39%肺通气量↑40%胃酸/蛋白酶↓胃张力/运动↓胃排空时间↑胆囊排空↑肠运动↓肾小球率过滤↑50%内分泌雌激素↑孕激素↑胎盘激素↑泌乳激素↑（一）妊娠期母体生理特点第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学5特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学1.体重及身体成分：体重10-20kg↑，脂肪量25%↑2.心脏：D6-8w，血容量在开始增加，顶峰时血容量↑30-45%，1500ml3.肝脏：激素水平发生改变，肝CYP活性受到影响4.肾脏：肾小球率过滤↑；肾代谢产物↑，肾脏负担↑5.胃肠道：排空延迟，肌张力降低，胃酸及胃蛋白酶分泌减少6.激素：雌激素、孕激素、胎盘激素；乳激素↑（D7W,150ug/L)7.母胎循环：输送营养、带走代谢产物、独立性；产生激素6特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学1.体重及身体成分：体重↑，体液量↓95%→75%；脂肪量↑，0.5%→12%2.肝脏：肝脏尚不健全，肝CYP活性低4.肾脏：胎龄为11-14w时，肾脏开始有泌尿功能5.胃肠道：胎龄11w时，肠蠕动开始；D16w时，胃肠功能基本建立6.羊水肠道循环：胎龄16w时，开始存在羊水肠道循环（二）胎儿生理特点7特殊人群的药物代谢动力学泌乳激素保持在较高水平，雌激素和孕激素水平迅速下降泌乳激素水平升高，雌激素水平下降，CYP酶活性受到影响肝脏激素（三）哺乳期生理特点第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学8特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学母体药动学胎盘药动学胎儿药动学9特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学1）口服给药：①胃排空时间↑，肠蠕动↓→达峰时间延迟、峰浓度降低，吸收总量↑，如ASP②平滑肌张力↓→反流，恶心呕吐；吸收量↓③胃酸↓→酸性药物吸收↓；碱性药物吸收↑2）吸入给药：潮气量↑→吸收量↑→应该适当减少给药剂量，如吸入性麻醉药3）经皮给药：皮肤血流量、细胞外水量、皮下脂肪↑→经皮给药吸收↑二、妊娠期母体药物代谢动力学（一）药物吸收10特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学1）身体成分：脂肪量↑25%→脂溶性药物分布↑→血药浓度↓→Vd↑2)血容量：血容量↑30-45%→血药浓度↓→Vd↑，如PGs、GCs剂量↑3）血浆蛋白结合率：影响蛋白高结合率药物如苯妥英、苯巴比妥等①血浆蛋白浓度↓30%→游离药物浓度↑→靶部位浓度↑②雌激素等↑→结合位点占据↑→药物蛋白结合率↓→游离药物浓度↑4）母胎循环：一定程度上影响母体内药物及代谢产物的分布（二）药物分布11特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（三）药物代谢雌激素和孕激素↑→CYP酶激活或抑制→药物代谢加快或减慢。如苯妥英钠代谢加快，而茶碱和咖啡因代谢减慢（四）药物排泄1）肾排泄：肾血流量↑25-50%，肾小球率过滤↑50%，青霉素、氨基糖苷类、地高辛、硫酸镁排泄↑；妊高症肾功能受损，药物排泄减慢；仰卧位肾血流量减少，药物排泄减少，而侧卧增加2）经胆道排泄：胆囊排空延长，经胆囊排泄药物速度减慢。如利福平12特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学三、胎盘药物代谢动力学13特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（一）药物转运1）被动转运：与其他跨膜转运类似遵循Fick定律（与表面积、与脂溶性、浓度梯度成正比；与膜厚度、分子量成反比）脂溶性：高脂溶性易通过如甾体激素，低脂溶性哎呀我去如肝素较难通过pH值：胎儿血液pH较低，弱碱性药物形成从母体到胎儿的单向转运；弱酸性药物形成从胎儿到母体的单项转运；分子量：分子量小于500易通过胎盘，大于5000不易通过；血浆蛋白结合率高的药物不易通过胎盘14特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（一）药物转运2）主动转运氨基酸、水溶性维生素等，利于胎儿生长3）胞饮作用大分子药物如免疫球蛋白此外，胎盘组织或血流量对胎盘药物的转运影响较大。如感染时通透性增加，体位不当、脐带受压、麻醉、妊高症等循环受阻。（二）药物吸收

体外研究表明，胎盘的吸收功能对胎儿有一定保护作用15特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（三）药物代谢

胎盘很多酶系统具有代谢功能，主要为修饰内源性分子：其药物代谢底物仅为与内源性分子相似的药物有些药物被胎盘代谢后活性增强，如葡萄糖经胎盘异构化为果糖才能进入胎儿循环；有些药物代谢后活性减弱，如泼尼松；还有一些药物不被代谢，如地塞米松，故治疗胎儿疾病宜使用此药（四）药物排泄

胎盘是重要的排泄器官。注意药物代谢后代谢产物的水溶性增强，脂溶性弱，不易通过胎盘屏障，容易蓄积中毒。如地西泮代谢为去甲地西泮。16特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学四、胎儿药物代谢动力学（一）药物的吸收1）从母体经胎盘吸收进入胎儿体内2）从羊水中吸收药物：注意因羊水中蛋白极少，游离药物多，药效强（二）药物分布主要受身体成分及血浆蛋白含量变化的影响1）水分多，脂肪少→水溶性药物分布容积大，脂溶性药物分布容积小2）胎儿血浆蛋白含量较低，游离药物浓度高3）中期胎儿脐静脉血流量1/3-2/3绕过肝脏，未代谢药物进入心脏和中枢比例增大4）胎儿血脑屏障尚未发育完全，药物容易进入中枢17特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（三）药物代谢年龄是影响酶活性的主要因素1）妊娠早期，缺乏Ⅱ相反应的酶，药物在胎儿体内容易中毒2）从妊娠D7-8w，胎儿肝脏可以代谢少数药物。从妊娠D12-16W开始，胎儿可以氧化代谢氨基比林等药物。但代谢能力弱，且存在首关消除效应3）多数药物代谢后活性下降，但是某些药物代谢产物具有毒性，如苯妥英代谢生成对羟基苯妥英钠4）胎儿的肝脏功能尚未健全，代谢能力弱。主要依靠胎盘排至母体，再由母体处置。因胎儿药物代谢能力弱于母体，故药物半衰期长，血药浓度高18特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（四）药物排泄1）排泄的主要器官是胎盘，肾脏起次要作用2）胎龄11-14周时，肾脏开始具有排泄功能，但肾小球率过滤低，排泄能力差，容易导致药物蓄积中毒。如氯霉素和四环素，反复和大量使用容易蓄积中毒。3）妊娠晚期，胎儿肾脏结构和功能均基本成熟，但经肾排泄的药物及代谢产物进入羊水后，多被胎儿重吸收4）胎儿的一些特殊药物排泄通道可影响药物到达作用靶位，如含蛋白质和盐的胎儿肺液可经气管排出体外。19特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学五、哺乳期妇女药物代谢动力学哺乳期药物代谢主要受激素水平的影响；哺乳期用药后，药物可能进入乳儿体内（一）药物分布

1）因体重常常增加，以及泌乳，增大了药物的分布容积。2）泌乳激素水平的升高，血浆中游离的药物浓度升高，药物效应增强3）药物在乳汁中的分布：M/P：脂溶性；分子量；蛋白结合率乳汁pH值较低，弱碱性药物容易穿透进入，弱酸性药物不易进入分子量小于200的药物，M/P=1蛋白结合率低的药物，体内游离浓度高，容易进入乳汁20特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（二）药物代谢泌乳激素分泌增加，雌激素分泌较少，影响CYP酶的活性，从而影响药物代谢（三）药物排泄除经肾脏排泄和经胆道排泄外，哺乳期妇女还通过乳腺排泄

21特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学六、用药原则（一）妊娠期妇女用药原则胎龄12周内的妊娠期妇女不宜使用药物制定用药方案时，应综合考虑母体、胎盘、胎儿的药动学多种因素的复杂影响选择对胎儿危害小，对母体疗效好，并尽量减少用药剂量、缩短时间22特殊人群的药物代谢动力学第一节妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学六、用药原则（二）哺乳期妇女用药原则1）优先考虑药物对婴儿的不良影响2）M/P值成为选择哺乳期妇女用药的主要依据，但还应综合考虑哺乳期药动学各种因素3）选择：M/P小，对婴儿危害小，对哺乳期疗效好的药物；尽量局部用药、小剂量用药、缩短用药时间23特殊人群的药物代谢动力学新生儿（0～28d）婴儿（1～12m）儿童（1～

12Y)儿童

《世界卫生组织儿童标准处方集2010》第二节儿童药物代谢动力学24特殊人群的药物代谢动力学第二节儿童药物代谢动力学一、生理特点1）身体形态：体重轻、身材矮、体表面积大，增长迅速，个体差异大2）身体成分：水分：新生儿80%→12个月65%→成年60%；脂肪：早产儿1-3%→足月新生儿12-15%→12个月时30%→成年18%3）肝脏：新生儿，肝脏尚未发育完善；出生后6个月，Ⅰ相CYP酶基本发育成熟→3-4岁，Ⅱ相代谢酶基本发育成熟。6个月～青春期，CYP酶活性时成年人的2倍，青春期后，迅速减弱，最终降至成年人的水平25特殊人群的药物代谢动力学第二节儿童药物代谢动力学一、生理特点4）肾脏：血流量为成年人20-40%，肾小球滤过率为成年人的25%；新生儿和婴儿的尿浓缩功能低于儿童和成年人。1岁，肾小球滤过率达成年水平，1-2岁，儿童肾功能接近成人水平5）胃肠道：6-8个月婴儿胃排空时间接近成人；0-3岁胃酸分泌低下，且变化明显。2-3岁，降低并稳定在成人水平。儿童肠道相对较长，利于吸收6）血脑屏障：新生儿发育不完全，通透性强于成年人，药物容易到达脑部产生效应，脑膜炎时更容易26特殊人群的药物代谢动力学第二节儿童药物代谢动力学二、药物吸收1)口服给药：胃排空时间、胃内pH、吸收面积新生儿胃排空时间为6-8h，延迟现象明显，6-8岁缩短至成年人水平刚出生pH6-8，不利于弱酸性药物的吸收，而利于碱性药物吸收，2-3岁儿童降至成年人水平儿童的胃肠道长，吸收面积大，利于吸收关于母体-母乳-乳儿药物传递：乳汁和乳儿体内比例均较大，如红霉素、卡马西平、地西泮；乳汁浓度高，但乳儿浓度低，如氯霉素、异烟肼、链霉素；乳汁和乳儿体内比例均较低，如青霉素、氨苄西林、氯丙嗪27特殊人群的药物代谢动力学第二节儿童药物代谢动力学2)其他给药方式：静脉给药：吸收速度快，量效关系明确，首选给药方式，注意高渗透性和刺激性的药物不良反应.肌内注射：肌肉血流量不恒定，末梢循环差，影响药物吸收皮下注射：皮下脂肪量少，注射后吸收差经皮给药：皮肤黏膜薄，面积大，吸收好。烧伤、表皮脱落或敷料封闭包扎时，药物吸收增加直肠给药：可避免首关消除，用于呕吐及不愿口服药物的儿童。但药物吸收不稳定，治疗指数窄的药物不宜采用此途径。另外药物在直肠的停留也不容忽视28特殊人群的药物代谢动力学第二节儿童药物代谢动力学三、药物分布身体成分：体液量大，水溶性药物分布容积↑，Cmax↓；脂肪量少，脂溶性药物分布容积↓，血浓↑，易中毒。临床怎么办？蛋白结合率：血浆蛋白浓度低，内源性物质与药物竞争血浆蛋白结合位点→新生儿药物血浆蛋白结合率较成人↓，游离药物浓度↑

☆临床注意问题：1）游离药物浓度升高，药效增加

2）避免使用蛋白结合率高的药物，与胆红素的竞争血脑屏障：血脑屏障发育不完全或病理状态时，易出现中枢不良反应

☆临床应用：当存在脑膜炎、缺氧、酸中毒、低血糖等，通透性增加，药物更容易进入，如青霉素、头孢菌素、万古霉素等。29特殊人群的药物代谢动力学案例分析：新生儿黄疸为什么可用苯巴比妥治疗？新生儿高胆红素血症黄疸是由于大量红血球破坏，形成大量胆红素时，由于新生儿肝脏功能还不健全，不能将胆红素很快排除，使血液中胆红素高于正常所至的黄疸。使用苯巴比妥后，可以诱导肝细胞微粒体的药物代谢酶，使其代谢增加，而促进胆红素的代谢，降低了血液中胆红素的浓度，使黄疸消退。另外……第二节儿童药物代谢动力学30特殊人群的药物代谢动力学第二节儿童药物代谢动力学四、药物代谢肝脏不断发育、完善，酶活性随之改变，剂量及时调整1.新生儿：适当降低剂量，防止蓄积中毒1）催化Ⅰ相反应的CYP酶：活性低临床：巴比妥类、地西泮等药物氧化受阻，t1/2明显长于成人2）催化Ⅱ相反应的酶：分泌量及活性不足临床：氯霉素、吲哚美辛、水杨酸盐等结合代谢受阻，t1/2明显延长3）某些药物代谢途径和速度与成人不同，代谢产物及速度有明显的差异临床：如茶碱在新生儿主要转化为咖啡因，t1/2为24～6h31特殊人群的药物代谢动力学第二节儿童药物代谢动力学2.婴儿：与新生儿相比，CYP酶活性提高临床注意问题：1）6个月：基本发育成熟，给药时应适当增加剂量以到达所需治疗浓度2）6个月-青春期：CYP活性高达成人的2倍，需要较大的剂量3）部分口服药物在婴儿的胃肠道代谢：如胃酸可使母乳中的胰岛素失活3.儿童：1）儿童CYP酶活性迅速减弱，最终降至成年人水平2）3-4岁，催化Ⅱ相药物代谢的反应的酶系统基本发育成熟32特殊人群的药物代谢动力学第二节儿童药物代谢动力学五、药物排泄儿童药物排泄重要器官是肾脏，胆道和肺也可以排泄少量药物8-12个月婴儿肾功能发育成熟，1-2岁，接近成人水平新生儿的药物排泄应引起重视：早产儿和足月儿新生儿肾功能均显著低于成年人和儿童。新生儿肾小球率过滤低至成人的25%；尿浓缩功能差，药物排泄受阻，药物浓度较高，半衰期延长33特殊人群的药物代谢动力学案例分析从上面的案例中1）我们发现了药物代谢的什么特点？2）根据上述特点，我们临床中如何处理？34特殊人群的药物代谢动力学第二节儿童药物代谢动力学六、用药原则1.儿童基本药物标准清单（2013）及儿童标准处方集（2010）药物名称年龄限制阿托品＞3个月头孢唑啉＞1个月头孢曲松＞41周折算胎龄氯苯那敏＞1岁……35特殊人群的药物代谢动力学第二节儿童药物代谢动力学六、用药原则3.给药剂量1）剂量：新生儿用药剂量宜小，间隔宜长；1周以内的新生儿间隔12h，1周以上间隔8h，以后逐步增加剂量，缩短间隔2）方法：体重计算法、体表面积计算法、年龄计算法、血药浓度计算法等4.给药后的处理及观察1）尿浓缩功能较差，给药后及时补充水分2）儿童陈述能力差，密切观察给药后的各种变化37特殊人群的药物代谢动力学第三节老年人药物代谢动力学WHO定义老年人：超过65岁器官衰退功能退化免疫力下降合并多种疾病38特殊人群的药物代谢动力学第三节老年人药物代谢动力学一、生理特点1.身体成分：分水↓10-20%；脂肪量↑（男18→36%，女33→48%）；非脂肪组织↓2.心脏：心排血量↓↓3.肝脏：重量↓；酶活性↓；血流量↓→肝血流量↓40-50%4.肾脏：重量↓10-20%；血流量↓40-50%；率过滤↓50%，肾小管分泌和冲吸收↓40%5.胃肠道：胃酸和胃蛋白酶↓；排空时间↑；肠蠕动↓；肠吸收面积↓；血流量↓40-50%39特殊人群的药物代谢动力学第三节老年人药物代谢动力学二、药物吸收（一）口服吸收胃排空↓，蠕动↓→→tmax延迟，Cmax↓，总量↑（ASP、吲哚美辛等）胃酸分泌↓→酸性药物吸收↓；肠吸收面积↓→吸收↓（二）其他方式黏膜吸收功能↓→舌下给药吸收↓局部循环↓→皮下及肌内注射给药吸收↓40特殊人群的药物代谢动力学第三节老年人药物代谢动力学三、药物分布1.身体成分：体液量↓（10-20%）→水溶性药物分布容积↓，C↑，如苯妥英钠脂肪量↑（18-36%；33-48%）→脂溶性药物分布容积↑→作用时间↑→蓄积中毒。如利多卡因、地西泮2.蛋白结合率白蛋白合成↓→蛋白结合率高的药物（地西泮、华法林、地高辛、苯妥英），游离浓度↑→药效↑。如华法林抗凝时，老年人使用成人剂量有出血风险α1-酸性蛋白↑→与碱性药物如利多卡因、普奈洛尔等结合↑→游离浓度↓多种药物同时服用，竞争蛋白结合部位，引起ADR。保泰松使华法林浓度升高41特殊人群的药物代谢动力学第三节老年人药物代谢动力学四、药物代谢1.CYP酶活性：原型药物↑；代谢产物↓CYP酶活性↓→药物代谢能力↓→原型药物浓度↑如异戊巴比妥氧化↓CYP酶活性↓→药物代谢能力↓→活性产物↓→药效↓如可的松和泼尼松2.肝血流量：肝血流量↓（40-50%）→到达肝脏药物量↓→t1/2延长如保泰松（81h-105h）肝血流量↓（40-50%）→首关消除作用↓→药效↑如普萘洛尔胃酸分泌↓→胃中代谢活性产物↓→药效↓如地西泮代谢为去甲地西泮↓42特殊人群的药物代谢动力学第三节老年人药物代谢动力学五、药物排泄

心排出量↓，肾血流量↓40-50%，肾小球率过滤↓50%，肾小管重吸收和分泌功能↓40%→肌酐清除率↓（但血肌酐浓度可能正常）→主要经肾排泄的药物蓄积。临床问题：对轻中度肾功能减退的高血压合并糖尿病患者，ACEI类药物对