比阿培南基础与临床应用

比阿培南基础与临床应用第1页/共41页碳青酶烯的发展史

Thienamycin硫霉素(1976)

(Streptomycescattleya链霉菌)第2页/共41页硫霉素的化学结构第3页/共41页

Imipenem亚胺培南(n-formimidoyl)(1977)1985

(derivativeofthienamycin硫霉素的衍生物)Meropenem美罗培南(1984)1994Ertapenem(1989)2002Panipenem（帕尼培南）(1994，Japan)Biapenem（比阿培南）（2002，Japan）Doripenem（多尼培南）（Japan）BMS-181139碳青霉烯的发展史

（静脉给药）第4页/共41页目前在中国上市的碳青霉烯第一代：亚胺培南/西司他丁，1985年首次在美国上市，美国默沙东开发帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共开发第二代：美罗培南，1994年首次在意大利上市，日本住友开发比阿培南，2002年首次在日本上市，日本明治第5页/共41页四种碳青霉烯结构分析亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南第一代碳青霉烯,无1-beta甲基第二代碳青霉烯增加1-beta甲基第6页/共41页碳青霉烯类抗生素特点半衰期短排泄速度快，半衰期都在1h左右，重症需q6h或Q8h使用。抗菌活性强，抗菌谱广对常见的G-、G+、厌氧菌均有强大的抗菌活性对各种产酶菌、耐药菌均有良好的敏感性对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药，对MRSA无抗菌活性第7页/共41页

碳青霉烯对不同-内酰胺酶依然保持最敏感

EffectonSusceptibilityofDifferent-Lactamases

TEM1ESBLAmpCCarbapenemasesAmpicillin R RRRPip/Taz S S/RRR3rdG.C. S R/S RR4thG.C. SR/SSRAztreonum SRRR/SCarbapenemSSSR

Ampicillin–氨苄西林Pip/Taz–哌拉西林3rdG.C.

、4thG.C.

三、四代头孢

Aztreonum–氨曲南Carbapenem-碳青霉烯第8页/共41页碳青霉烯类药物在中重度感染治疗中的优势1、超广谱β内酰胺类抗生素，对G+菌、G-菌、厌氧菌均有强大的抗菌活性，具有快速杀菌作用；2、对细菌产生的β内酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常稳定；研究表明,在治疗高度怀疑为ESBL+G-细菌感染时,用碳青霉烯类作为初始治疗最有保证第9页/共41页

中重度感染起始治疗选用碳青霉烯的益处快速杀灭多种致病菌缩短疗程，早日治愈更有把握赢得时机提高首次治疗成功率，减少感染死亡率减少耐药菌的产生避免ESBL及AmpC酶的广泛产生节约费用

减少不必要的其他抗菌药物的浪费，住院时间减少，总费用减少，第10页/共41页新一代碳青霉烯--比阿培南

基础与临床第11页/共41页比阿培南的结构式1β位甲基C2位：三唑阳离子在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了1β位甲基，C2位上改成三唑阳离子。三水化合物第12页/共41页独特的结构带来的特点1β位甲基[1]：增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而只需单方使用C2位三唑阳离子[1]

：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与γ氨基丁酸受体（GABA）结合，中枢安全性更高左侧三水化合物：增加对β内酰胺酶的稳定性【1】Applicationdocument(Wyeth)日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版）第13页/共41页比阿培南体外抗菌活性第14页/共41页抗菌作用机制跟其它碳青霉烯一样，比阿培南也是通过与细菌的青霉素结合蛋白（PBPs）结合发挥抗菌作用的;由于比阿培南主要与PBP1，2和4结合，导致球状体生成,因而内毒素释放量低。美罗培南由于对PBP3选择性较高导致丝状体生成,释放高水平内毒素[2,3,4]。

[2]AntimicrobialAgentandChemotherapy,Dec.1999,2904~2909[3]MurakamiK:Chemotherapy,42(s-4):37-54,1994[4]JidMay1998;177:1302-1307第15页/共41页

比阿培南抗菌谱广，对G+、G-、厌氧菌以及各种耐药菌（包括产ESBLs、Ampc)都有很强抗菌活性JournalofAntimicrobialChemotherapy(1996)38,409-424革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌链球菌属肺炎链球菌肠球菌属等革兰阴性菌：铜绿假单胞菌不动杆菌属大肠埃希氏菌肠杆菌属克雷白氏菌属流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌变形杆菌属柠檬酸杆菌属沙雷氏菌属等厌氧菌：脆弱拟杆菌属消化链球菌属酸杆菌属产气荚膜梭菌卟啉单胞菌属艰难梭菌普氏菌属等第16页/共41页比阿培南对抗临床常见G（-）是

亚胺培南的1~4倍Ref:Eur.j.clin.Microbiol.infect.bisVol12,1993,377~384敏感度（MIC90）G(-)致病菌比阿培南亚胺培南美罗培南头孢他啶头孢曲松铜绿假单胞菌4888>128不动杆菌属0.250.251864肠杆菌属0.2510.12128128克雷伯菌属0.250.250.0614大肠埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血杆菌120.120.06<0.008第17页/共41页

对抗鲍曼氏不动杆菌比阿培南活性是亚胺培南的2倍Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,1994,521~523第18页/共41页比阿培南体外抗铜绿假单胞菌活性较强不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线Jinfectchemother(2008)14:238~243比阿培南>美罗培南>亚胺培南>帕尼培南第19页/共41页日本05年化疗协会标准

铜绿假单胞对各抗生素敏感度比阿培南对铜绿假单胞菌保持高度敏感THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTIC,OCT2005,58—5,445~451第20页/共41页日本10年监测：比阿培南对铜绿假单胞菌历年保持高敏感度药物MIC范围n=1691990~1994(n=62)1995~1999(n=48)2000~2004(n=69)MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S)BIPM0.25~>321677.1880.61666.71681.2MEPM0.06~>321676.51677.41662.51685.5IMPM0.25~323269.81675.83254.23275.4PAPM0.5~>323222.33237.1>3212.5>3215.9CAZ0.5~>1286468.76462.912854.23284.1AMK0.5~>32>3285.5>3285.5>3281.3>3288.4CPFX0.06~>323277.13274.23268.83285.5JInfectChemother(2007)13:24–29第21页/共41页比阿培南对铜绿假单胞菌的临床疗效和抗菌活性均强于其他碳青霉烯类（单一细菌感染）总计临床有效率细菌清除率比阿培南12559481.9%9270.7%亚胺培南/西司他丁129614961.7%14544.1%美罗培南145212365.9%(298)268359.4%帕尼培南/倍他米隆170417957.5%17949.2%参考文献：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001第22页/共41页比阿培南体内抗菌特点第23页/共41页起效更快，初始杀菌能力强于美罗培南浓度在20uM下，对于铜绿假单胞菌PAO1株，在最初的一个小时内，比阿培南使活菌数降低超过2个log，而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log。图:碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较日本化学療法学会雑誌2005，JANE,(53),1~4第24页/共41页与亚胺、美罗培南相比，比阿培南受接种效应影响更小几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接种效应影响比较A:接种量(LogCFU/lung):5.83(感染后2小时),比阿培南与对照组比较*P<0.05B:接种量(LogCFU/lung):6.84(感染后2小时),比阿培南不受接种影响,与亚胺培南,美罗培南比较有显著差异**P<0.05日本化学療法学会雑誌JUNE2004,304-309第25页/共41页

比阿培南靶组织穿透能力高

Ref:RespiratoryMedicine(2006)100,324–331试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比,比阿培南的血浆和胸膜液的AUC更高第26页/共41页比阿培南靶组织穿透能力高2：

对急性胰腺炎（动物）血浆和胰腺的药物Cmax，AUC高于亚胺培南Pancreas2008;36:125~132第27页/共41页良好的脑脊液移行性参考文献：日本化学疗法杂志，1994，47-7，869~872抗生素CmaxCSF/血浆至2h（%）T1/2CSF(μg/ml)CSF/血浆（%）CSF（min）CSF/血浆（%）头孢他定10.49.7216.21382.78比阿培南11.45.9612.11523.34美罗培南4.424.7513.950.92.19亚胺培南13.36.6814.185.83.46葡萄球菌性脑膜炎家兔模型中静脉注射给予100mg/kg药物后几种β-内酰胺类药物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明显高于美罗培南第28页/共41页比阿培南临床疗效及不良反应第29页/共41页

日本二期三期临床试验荟萃：

比阿培南临床疗效卓越药物病例数临床有效率不良反应比阿培南51189.2%2.2%亚胺培南52973%4.7%美罗培南56786.2%1.8%帕尼培南44678.9%3.3%四种碳青霉烯类日本二、三期各种院内感染临床试验回顾[12]Ref：ComparisonofFourCarbapenems;Imipenem-Cilastatin,Panipenem-Betamipron,Meropenem,andBiapenemwithReviewofClinicalTrialsinJapan.ActaMedNagasakiEnsia.VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998)第30页/共41页与其他碳青霉烯类相比，比阿培南治疗败血症疗效更好各种碳青霉烯类药物治疗败血症的临床疗效THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICSApr.2004,57-2,135-147第31页/共41页

天册对院内各种中重度感染临床疗效卓越

TheJapaneseJournalofAntibiotics,June,2008,115~121

Applicationdocument(Wyeth)日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版第32页/共41页比阿培南中枢安全性高

动物实验,戊四氮诱导的小鼠癫痫阈值模型,比阿培南诱发小鼠癫痫比例最小,接近于生理盐水，亚胺培南诱发癫痫最明显,如图表示，其戊四氮量效曲线明显向左侧移位I.P.Dayetal./Toxicol.Lett,76(1995)239~243PTZ:戊四氮第33页/共41页比阿培南其他不良反应更低各种不良反应以及实验室检测值异常发生率

不良反应发生率%实验室检查异常发生率%比阿培南（29/1340）2.16%（139/1340）

10.37%亚胺培南（65/1385）

4.69%（166/1385）

11.99%美罗培南（28/1543）

1.81%（230/1543）

14.91%帕尼培南（48/1440）

3.33%（183/1440）

12.71%参考文献HaraK.:TheJapaneseJournalofAntibiotics,54(11):541~564,2001第34页/共41页用法用量推荐

每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次30~60分钟。对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率≥50mL/分的老年患者无需调整剂量根据PK/PD研究，推荐以下用量：

中度感染：300mg,bid重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴发热等：

300mgq8h,q6h;600mg,bid高度怀疑有铜绿假单胞菌感染：

300mgq6h参考文献：Chemotherapy2008;54:386–394

JInfectChemother(2007)13:332–340第35页/共41页儿科用量推荐对于肺炎链球菌感染等中度感染，建议用量5mg/kg,Q8h；对于高度怀疑铜绿假单胞菌感染，建议用量10mg/kg,Q8h；对于脑膜炎患者，剂量加倍，建议20mg/mg/kg,Q8h；对于体重大于35kg儿童，用量跟成人一样。每次静滴30~60分钟日本化疗杂志，July，1994，889~896JournalofClinicalPharmacyandTherapeutic