研发项目管理课件

新药研发过程及项目管理正大天晴

顾红梅一、研发流程及项目管理二、药学研究及管理–

原料药研究–

制剂研究–

质量研究三、正大天晴研发管理制度简介以化学药为例临床前研究(GLP)申报临床申报生产临床研究(GCP)工业化生产(GMP)两两批原料研学研究流程合成路确立制研制粗品、小制粗品、小品和精制品和精制品品室放室大大方工研

究方工研

究小制申申全程：量研究批床批批床

床生品用原料生

床品床申生批生申生批生研发项目管理物研究院科研管理博代注

医吸入送共建士目

量

册

学

理管

事

事

事展

理南京研究所云港研究所后工作站物中心中心公室部

部

部

部

部室新物化

化生化

化学

学化学部制析部分中植

生分析部制1部

部2部室物室室

室室部–

该课题产品的主要特点、技术创新点、国内外专利情况，市场需求状况、竞争产品情况、是否存在商业机会。–

该课题产品的经济费用预测。包括：生产制造成本、能源消耗、环保情况、未来定价及预期盈利情况。–

本公司对该产品生产的适应情况。如：生产能力是否适应、技术能力能否达到等。–

该课题投入开发的时间，包括分阶段时间及费用开支等。–

整理立项报告（研发中心、市场部、知识产权部）–

批准立项•

课题组成员组成及分工–

课题协调人:原料+制剂–

课题负责人：原料或制剂–

课题成员，包括：工艺研究、质量研究、中试研究、药理毒理监查、临床监查等等•

课题组成员备案•

课题协调人工作职责–

建立并逐步完善课题小组–

制订研发计划–

组织实施：直到生产上市，至少6批–

全过程监督管理–

合作开发课题，与合作单位联系沟通：资料交接、工艺交接、样品交接、质量研究方法转移等等。•

课题组成立，制订研究计划•

着手准备申报资料•

质量标准形成初稿•

申报资料基本成型•

申报资料最终定稿（召开全体会议）•

收到补充资料通知•

课题遇到问题•

课题组制订季度计划部室负责人汇总批准计划个人制订计划•

总结本季度工作•

自我总结评价•

部室主管评价•

激励制度：弹性业绩考核•

课题组成员•

部室负责人•

原料/制剂负责人•

总协调人•

注册事务部：形式审查•

质量管理部：技术总监原料药研究•

工艺开发•

中试放大•

工艺验证•

质量研究及质量控制–

路线设计•

查阅文献，确定拟开发原料药的名称和化学结构；•

对文献报道的各种合成路线的优缺点进行分析、比较，设计或选择合成路线，要求避开专利、成本可控、操作简易、便于工业化。–

工艺参数研究•

以提高收率和纯度、简化操作和便于工业化生产、稳定工艺为目的。结合TLC或HPLC、GC等监控手段，对包括反应溶剂、试剂、催化剂、投料比、温度、压力、时间等进行优化；•

对工艺参数优化结果按步骤列表总结，比较内容包括选择溶剂、试剂、反应温度、时间、收率、纯度、残留杂质情况等。–

打通合成路线•

参考文献方法，通过化学反应、纯化分离等手段，按照设计路线得到各步中间体和终产品；•

通过质谱、核磁等手段对各步骤中间体和成品进行结构鉴定。以鉴定的结果是否和目标化合物相符为标志，确认路线是否打通；•

根据打通路线的初步工艺参数研究结果，设计工艺优化方案。–

过程控制和杂质谱分析•

在工艺参数研究过程中，结合分析检测人员的杂质追踪结果，从起始原料开始逐步分析杂质谱，建立和完善过程控制；•

杂质谱分析：反映从起始原料至中间体直至成品的杂质衍化和去除途径，包括降解杂质的分析；•

过程控制：应包括原辅料质量控制、工艺参数控制、设备操作控制、反应过程监控、后处理监控、中间体质量控制、粗品质量控制、成品质量控制。–

杂质制备•

在申报路线基本确立后，基于杂质谱分析结果，制备杂质谱列表中所列杂质。成品中实际检出杂质或主要降解杂质，应优先制备；•

杂质制备的基本方法：化学反应制备、分离纯化制备、破坏分离纯化制备。–

盐、晶型和粒度研究•

1.1类新药需对成药的盐进行研究，根据生物利用度研究结果，确定拟开发的盐。•

对药物的多晶现象进行研究，并和原研上市晶型进行对比，对拟定开发晶型的稳定性进行研究。口服难溶性固体制剂，尤须关注。根据制剂处方要求，对粒度进行控制；•

晶型的主要影响因素包括：纯度、溶剂、温度、搅拌。需找到最佳的工艺结合点，稳定制备所需晶型；•

粒径：会影响原料药的均匀度，一般应为分散的粉末。根据制剂处方工艺的需要，有时需要进一步加工成具体粒度。•

样品检验和杂质追踪：–

样品首次送检•

送检人员需提供反应物料平衡方程式，分析人员根据反应物料平衡方程式开发分析方法；•

送检人员需提供样品的溶解性、酸碱中的稳定性等基本信息，分析人员需对样品的待测溶液稳定性进行初步研究。–

起始原料•

外购起始原料，需提供检验报告、制备路线、中间体和粗品，以便于分析人员开发分析方法。–

杂质追踪•

基本确立申报路线后，工艺人员需按步骤提供反应原料、反应液、粗品、精制品、精制母液供分析，以确定工艺过程的杂质衍化和去除途径，并列表总结。对单杂大于0.5%，并在下步发生转化的杂质，必须解析其结构，推测并验证转化途径。–

杂质限度研究•

按步骤对杂质限度进行研究，至少提供一批限度以下的样品进行工艺研究，以提供限度制定依据。•

样品制备和使用：–

精制工艺•

终产品不仅有关物质要求合格，同时含量、溶剂残留、晶型、炽灼残渣、干燥失重、重金属等均要求合格。需合理设计精制工艺流程，一般包括溶解、吸附、过滤、结晶、干燥、粉碎等步骤。应明晰每一环节所去除的杂质种类或目的。•

终产品的精制原则：通过合理设计，有效去除各种杂质，获取符合药用要求的终产品。–

样品制备•

按拟定申报路线和工艺制备样品–

样品检验•

样品使用前，必须经过HPLC、GC等检验，关键质量指标合格后方可交给有关部门使用。–

样品统计•

需按项目分类列表统计样品信息，包括批号、批量、检验报告、使用量、剩余量、使用部门、使用日期等信息。•

制订工艺规程•

设计工艺验证方案•

连续生产三批制剂研究•

按药物性状分–

固体制剂–

液体制剂–

气雾剂•

按给药途径分–

口服–

注射–

外用–

……–

半固体制剂–

……以口服固体制(仿制

)例•

选择剂型：–

原料药•

基本性质：化学名称结构式分子式分子量性状、引湿性、生物药剂学分类……..•

用量（规格）•

晶型•

溶解度：不同PH•

粒度•

稳定性–

辅料相容性•

处方工艺开发–

辅料筛选：•

粘合剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂、包衣成分型号、用量•

粉体学性质比较：休止角、堆密度、振实密度、压缩指数、豪斯比、可压性、中间体含量均匀度•

溶出度比较：溶出曲线–

初步确定处方、制法–

实验室样品与参比制剂溶出曲线相似度比较–

处方工艺再调整–

溶出曲线再比较：•

相似因子高于50，差异因子低于15。–

确定工艺•

中试放大制备•

多批次比较（与参比制剂）–

有关物质–

溶出度–

含量–

杂质谱–

溶出曲线：四种溶出介质•

保存好发票复印件；•

供应商审计报告，注册证；•

质量标准，或进口注册标准；•

批号、厂家检验报告•

自检，自检报告；•

领发料做好记录•

保存好发票复印件；•

供应商审计报告，注册证；•

质量标准，或进口注册标准；•

批号、厂家检验报告•

自检，自检报告；•

领发料做好记录•

设备和仪器，专人管理，运行状况良好；•

使用时做好记录•

成品仓库，储存条件，需经过稳定性考察•

做好成品入库及使用记录，批号、规格、入库数量、领用量、剩余量。•

包装材料、包装规格与将来市售规格一致•

保存好发票复印件；•

内、外包装完整；•

参比制剂的数量满足实验需求；•

参比制剂的批号、规格、生产厂家等信息及时记录•

保存好参比制剂说明书•

设计试验方案：试验温度，湿度，考察时间，取样点，取样数量，考察指标等•

检查恒温恒湿箱的温度及湿度是否符合要求，是否有报警系统；•

样品放置前做好稳定性试验记录：样品批号、试验时间、仪器设备、检测数据等；•

试验过程中，保存照片、图谱信息；•

做好留取样记录；质量研究•

项目启动–

交流和查阅文献，初步了解原料晶型、杂质等相关情况–

试验材料准备•

合成路线确立–

初步摸索检测条件：HPLC

、GC–

起始原料、中间体、杂质的跟踪、鉴定、纯度等。•

制备粗品、小试样品和精制品–

优化检测条件，参与过程跟踪、鉴定、纯度；–

确定晶型和其它理化性质；–

初步研究物料、中间体、粗品，成品杂质谱；–

初步影响因素试验，了解稳定性和降解杂质。–

制剂：进行处方开发（研究内容略）•

实验室放大–

再优化检测条件，–

检测样品，需符合要求；–

初步稳定性试验，预判稳定性情况符合预期。–

进一步研究杂质谱；拟定物料、中间体、成品、对照品标准。–

制剂：进行中试处方开发（研究内容略）。•

车间放大–

检测物料、中间体和成品；–

根据测定结果充分分析，进一步完善相关质量标准。–

选择连续放大三批进行稳定性试验。–

制剂：进行工业化生产工艺开发，确定生产工艺参数，进行稳定性试验。（研究内容略）•

申报临床–

完善试验和质控项目，总结申报资料，经研究院内部规范流程审核后申报；部分项目申报后可能有补充试验。•

批准临床/生产临床样品用原料药–

配合检验中心检验和结果分析。•

申报生产–

根据临床批件相关要求，结合临床样品，报产样品的质量情况，稳定性试验情况，查阅最新文献，补充和完善相关质量研究试验。–

重新完善标准，总结报产资料；–

与检验中心进行方法转移；–

与生产车间、技术部门合作完成工艺验证–

现场考核后配合省所标准复核和样品检验。•

及时做好记录：完整、规范；•

仪器：按规定定期校验，电子图谱保存好，定期备份，做好使用记录；•

对照品：统一管理，并按照