药物研究过程中的晶型研究策略-陈义朗

年12月26日•

1、晶型是用来描述固体化学物质存在状态。•

2、实际上多数情况下，固体化学物质常常以两种或两种以上的不同物质存在状态存在，这种现象被成为固体化学物质的多晶型现象。•

3、无定形、溶剂合物（pseudopolymorphs）、水合物是多晶型现象的特殊体现。2、分子的构象、构型3、固体物质分子内和分子间的作用力4、结晶溶剂（最重要的影响因素）5、压力（析晶时的压力，压片时的压力）1、影响药物的稳定性3、影响药物的吸收和生物利用度4、影响药物的制剂处方和加工工艺（当然制剂处方和工艺也会影响药物制剂中的原料药的晶型）多晶型药物的举例－历史的经验和教训•

我们必须研究药物的晶型问题。•

如何研究晶型—时间安排和研究的方法。候选药物

临床研究申请阶段Ⅰ—发现•

1、主要目标：发现候选药物，进一步开发•

2、尽量使用无定形粉末或溶液开展相关的研究—以期得到优良的溶解性能和生物利用度究原料药的合成盐的筛选1、单晶X-衍射（单晶）2、X-射线粉末衍射（确凿证据）3、拉曼光谱4、DSC5、红外光谱（苯乙阿托品的Ⅰ型和Ⅱ型，莫西沙星的A型和B型）6、固体13C－NMR7、熔点（更是不太灵敏）8、偏光显微镜法9、扫描隧道显微镜法10、溶解度法（Cs－T曲线）11、药物多晶型计算机辅组预测晶型的筛选过程优化主要是在最后期限前拿到API开发所需的足量原料药。注意，动物可以提前饲养投入时间来确定的制备产品理想的终态（盐、晶型等）制备高质量的、但不是超高纯度的原料药。如果毒性研究在一个不切实际的高纯度原料药进行，随后的质量下降的批次就需要重新进行毒性研究占用昂贵的设备，因此需要优化成合理稳定的工艺原料成本可能会非常大，因此需优化以达到预期的产量低产量和低质量会影响制备中间体和API的生产计划最好在实验室解决任何工艺问题如果后期的杂质谱不同，是否要求重新开展毒性研究？如果要重新做毒性研究，产生怎样的不同于已开展毒性研究的批次原料药杂质谱的杂质（含量？）要开展毒性研究？重新开展毒性研究的具体项目有哪些？各阶段的杂质要求？1、ICH－Q6A1、集中精力于原料药制备过程使用的溶剂，特别是用于产品纯化的溶剂（主要改变结晶的过程来研究是否有不同的晶型）2、同时考察其他溶剂结晶是否产生新的晶型；还要考察制剂工艺过程中的晶型变化3、详细列出溶剂/条件与晶型的关系—浓度远低于饱和浓度的口服溶液药物—高溶解度的固体药物制剂2、更充分的晶型筛选以上基于BCS（生物药剂学分类系统）1、考察原料药分离纯化过程中使用的溶剂—干燥前的原料药真实存在的状态（是否溶剂合物、其他的多晶型）2、

结晶溶剂是水或含水混合溶剂—原料药和药物制剂在存放过程中是否产生水合物？3、筛选代表性溶剂（不同极性范围的溶剂）—得到尽量多的晶型—尽早发现有问题的晶型，把晶型风险排除在药物研究的早期。无需对原料药开展进一步的研究和制定晶型的标准对药品安全、药效是否有影响如果不是：则要求有定量控制的标准（检测手段以X-射线粉末衍射

为宜）1、ICH-Q6A图（3）：药品-固体制剂或含溶出度较差的原料药的口服液体制剂1、仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶型的研究测试2、仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料药的晶型研究3、开展制剂中原料药的晶型研究存在许多技术难题。通常制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原料药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有发生变化）图（1）：否无需建立原料或物制多晶型的量准•

FDA建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物制剂生产或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶型。•

一个原料药可能存在很多的多晶型，但是由有些晶型可能是罕见的并且不太可能形成。例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一小部分多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下形成。所以，FDA建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物制剂生产或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶型。•当所有的多晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多形态的差异对生物利用度/生物等效性不太可能有显著影响。图（2）：否原料的多晶型建立与美国典相同的量准是否有原因需物制的多晶型制定量准*否无需物制的多晶型制定量准建立物制性能的性能量准（如溶出度），作控制物制的多晶型的替代方法采用其他的方法（例如：固特征方法）物制的多晶型建立量准**•

*通常，无需担心如果使用热力学最稳定的多晶型或者使用与已批准的同一剂型相同的多晶型•

**对溶解性差的药物，药物制剂的应用性能检测（如溶出度检测）通常可以对因多晶型比率改变而对生物利用度/生物等效性的影响提供足够的控制。只有在罕见情况下，建议确认药物制剂的多晶型特征。1、制备过程和稳定性放置过程中，原料药的晶型都可能发生变化2、不同多晶型可能影响口服制剂的生物利用度，从而影响制剂的药效—合理的详尽的晶型筛选