心肾共病和RAS阻断

心肾共病和RAS阻断内容提要心肾综合征和心肾共病1RAS阻断与心肾共病2ACEI在心肾方面的临床研究3HeartandKidney:致死性孪生体心血管疾病(CVD)是影响慢性肾脏病(CKD)患者预后的最重要的因素CKD患者心血管死亡率占总死亡率的44%～51%CKD患者已被认为是心血管事件的“极高度危险人群”侯凡凡实用医院临床杂志2005,2(1):15-16

慢性肾病和心血管疾病的关系BMJ2002;325:85–90慢性肾脏疾病心血管疾病贫血促红细胞生成素肾脏疾病进展

肾灌注降低

心力衰竭

心肌病

心肌细胞死亡高输出状态

压力和容量超负荷LVH和LVD其他因素：

甲状旁腺功能亢进症

瘘

营养不良心血管疾病是肾功能下降及肾脏病进展的独立危险因子EssamF.Elsayedetal,ArchInternMed.2007;167:1130-1136

Circulation.2007;116:85-97分级GFR,mL/minper1.73m2CV风险（比值比，单变量）1≥90取决于蛋白尿水平260~891.5330~592~4415~294~105＜15或需透析10~50ESRD需肾移植20~1000根据CKD分级的CV风险与无CKD人群相比，不同年龄研究人群风险升高结果为：年龄越小，相对风险越高。微量白蛋白尿增加CV风险2～4倍。肾功能不全患者的心血管危险显著增加合并CVD可提高CKD患者的全因死亡率85.433.632.710.30102030405060708090CKD+CVDCKDCVD无CKD或CVD全因死亡率（每1000患者/年）WeinerDE,TabatabaiS,etal.AmJKidneyDis2006;48:392–401.心肾综合征心功能不全引起的肾功能损害心肾综合征（CRS）肾功能不全引起的心功能损害ClaudioRonco，etal.CardiorenalSyndrome.JournaloftheAmericanCollegeCardiology.2008:52(19).CarrieGeisberg.ClevelandClinicJournalofMedicine.2006:73(5)RAS是心肾共病的桥梁RAS既参与了心功能的损害过程也参与了肾功能的损害过程血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路心肾功能均易受血流动力学的影响，血管内皮损害是心肾共病的物质基础蛋白尿是心肾共病的重要临床指标蛋白尿及慢性肾病时特殊的病理生理状态加速了心血管的损害微量白蛋白尿既是肾脏损害的指标，也是心血管损害的重要标志微量白蛋白尿是肾血管内皮损伤而致蛋白漏出，在肾脏血管内皮损害的同时，全身血管内皮也同样受损林善锬诊断学理论与实践2006,5(3):201-203心脏疾病和肾脏疾病的联系内容提要心肾综合征和心肾共病1RAS阻断与心肾共病2ACEI在心肾方面的临床研究3血管RAS阻断与心肾疾病RAS抑制剂高血压↓感染↓氧化应激↓细胞增殖↓纤维化↓

重构↓

醛固酮分泌↓衰老↓

血管收缩↓

血管内皮功能↑

血管舒张↑肥厚↓

纤维化↓房颤↓重构↓

氧化应激↓

心功能↑

高血压↓

初发糖尿病↓

微量白蛋白尿↓

蛋白尿↓

肾小球滤过率↑心脏肾脏RAS阻断剂全面干预心血管事件链肾小球血管收缩炎症纤维化钠重吸收肾脏肥大纤维化心脏增生肥大炎症氧化纤维化血管收缩血管反馈回路AT1

受体肾素AngI血管紧张素AngII生物学效应ACEAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol2006;1:221–8CV=心血管;RAAS=肾素血管紧张素醛固酮系统；

ACE=血管紧张素转换酶;Ang=血管紧张素ACEIs高血压患者：内皮功能决定预后随访时间(月)无事件生存从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系0.00.20.40.61.0内皮功能好

(n=75)内皮功能中(n=75)内皮功能差(n=75)-----------0.812244836607284P=0.0012

(log-ranktest)PerticoneFetal.Circulation.2001;104:191-196.HigashiY,etal.JAmCollCardiol.2000;35:284-291.ACEI与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较ACEI组vs钙拮抗剂组P<0.01；ACEI组vsβ阻滞剂组P<0.01

ACEI组vs利尿剂组P<0.05；ACEI组vs未治疗组P<0.012001030405046.540.532.934.032.131.9高血压患者(N=296)

未治疗组(N=47)最大前臂血流(mL/min/100mL组织）

血压正常ACEICCBβ阻滞剂利尿剂未治疗组ACEI在血浆和组织中的亲和力排序

血浆

喹那普利、洛汀新®雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利

组织洛汀新®

、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20L2.8平均血流介导舒张（%）AndersonTJ,etal.JAmCollCardiol.2000;35:60-66

BANFF实验:血流介导血管扩张的绝对变化高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利(20mg)依那普利(10mg)氨氯地平(5mg)*p<0.02*氯沙坦(50mg)ComparativestudyofACE-inhibition,angiotensinIIantagonism,andcalciumchannelblockadeonflow-mediatedvasodilationinpatientswithcoronarydisease(BANFFstudy)低亲和力ACEI剂量增加内皮功能并不改善血管直径变化百分比P=notsignificantforeachdosevscontrolHornigB.etal.Circulation.1998;98:2842-2848对照组依那普利5μg/min依那普利10μg/min依那普利15μg/min依那普利20μg/min依那普利30μg/min151050内容提要心肾综合征和心肾共病1RAS阻断与心肾共病2ACEI在心肾方面的临床研究3RAS与心肾事件链的关系RAS激活危险因素：高血压、糖尿病、高血脂,吸烟内皮功能紊乱微血管病变动脉粥样硬化、左室肥大冠心病心肌梗死左室重构心力衰竭终末期大血管和心脏疾病死亡内皮功能紊乱微量白蛋白尿大量白蛋白尿肾性蛋白尿终末期肾病ACEI干预肾病事件链的证据AdaptedfromBurgessAIPRIESBARIREINAASKHOPE,Micro-HOPE危险因素糖尿病高血压高血脂内皮功能障碍微量白蛋白尿肾病性蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病死亡ROAD100%80%60%40%20%0%AIPRI研究：首次证实洛汀新®能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究贝那普利31/300安慰剂57/283年0123未达到终点的患者百分数P<0.001减少53%MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945主要终点：肌酐倍增和透析

贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI)HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.0122436160150140130120110100908070601组：贝那普利组2组：贝那普利亚组2组：安慰剂亚组月血压（mmHg）0血压HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.患者的血压呈进行性下降，两组之间和两个亚组之间的血压下降相似（P值分别为0.26和0.18）贝那普利使主要终点显著减少43%P=0.005HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.1组：贝那普利组未达到主要终点的患者百分比月2组：贝那普利亚组2组：安慰剂亚组43%贝那普利使蛋白尿下降52%与安慰剂比有显著差异（P<0.001）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%012243620100-10-20-30-40-50-60-70-801组：贝那普利组2组：贝那普利亚组2组：安慰剂亚组月蛋白尿水平变化（%）贝那普利使肾小球滤过率降低风险减少24%HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.24%012243640353025201510501组：贝那普利组2组：贝那普利亚组2组：安慰剂亚组月肌酐清除率（ml/min/1.73m2）P=0.006LeeA.Hebert.NEnglJMed2006;354:189-191.ACE抑制剂贝那普利治疗肾衰患者安全、有效在中国进行的此项研究表明：即使对于4期慢性肾病患者，也可以安全使用每日20mg的贝那普利治疗其他ACEI是否具有与贝那普利同样的疗效，尚不得而知。因为不同的ACEI对ACE的亲和力存在巨大差异ESBARI研究结果表明：即使血肌酐水平持续升高的4期慢性肾病患者，也可继续使用ACEI贝那普利治疗。使用贝那普利可使慢性肾病进展到ESRD时间延缓达１倍：从原来的3.5年延长到7年。ESBARI述评使用ACEI优化慢性肾病的治疗最佳抗蛋白尿剂量的RAS抑制剂的肾保护作用ROAD研究

(RenoprotectionofOptimalAntiproteinuricDosesofRASI)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROAD研究研究目的：将ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的、最大程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后研究设计：前瞻性、随机、对照、开放、终点分析设盲研究（PROBE）主要终点：血肌酐倍增，ESRD或死亡次要终点：尿蛋白排泄率，肾功能下降速度（eGFR,Ccr）HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROAD研究:主要终点分析减少51%P=0.028HouFF,JAmSocNephrol2007;18主要复合终点（%）403020100第1组：贝那普利常规剂量组第2组：氯沙坦常规剂量组第3组：贝那普利滴定剂量组第4组：氯沙坦滴定剂量组ROAD研究:次要终点分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:18890122436012243601224360122436第1组：贝那普利常规剂量组第2组：贝那普利滴定剂量组第3组：氯沙坦常规剂量组第4组：氯沙坦滴定剂量组第1组：贝那普利常规剂量组第2组：贝那普利滴定剂量组第3组：氯沙坦常规剂量组第4组：氯沙坦滴定剂量组第1组：贝那普利常规剂量组第2组：贝那普利滴定剂量组第3组：氯沙坦常规剂量组第4组：氯沙坦滴定剂量组第1组：贝那普利常规剂量组第2组：贝那普利滴定剂量组第3组：氯沙坦常规剂量组第4组：氯沙坦滴定剂量组蛋白尿的变化（%）肌酐清除率（ml/min/1.73m2）血压（mmHg）eGFR（ml/min/1.73m2）20mg－洛汀新的最佳保护剂量HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889洛汀新剂量百分比20mg61%30mg16%40mg4%>40mg4%无反应6％ACEI干预心血管事件链的证据AdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.SOLVDCONSENSUSV-HeFTIIABCDUKPDSBENEDICTSELECTACCOMPLISHHOPEEUROPAPEACESAVEAIRETRACEGISSI-3危险因素糖尿病高血压高血脂动脉粥样硬化和左室肥厚心肌梗死重构心室扩张充血性心力衰竭终末期微血管及

心脏病死亡HOPE:评价雷米普利

对心血管高危病人的作用入选患者：有冠状动脉疾病、卒中、周围血管病史，或糖尿病史伴有至少一个心血管病危险因素（高血压、高胆固醇血症、低LDL、吸烟史、微量蛋白尿）主要终点：心梗、卒中、心血管性死亡次要终点：各种原因的死亡，血运重建，因不稳定心绞痛或心衰再次入院，糖尿病并发症研究结果：ACEI与安慰剂相比，主要终点事件降低22%（P<0.001）TheHOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.ACCOMPLISH研究ACCOMPLISH研究(AvoidingCardiovascularEventsthroughCombinationTherapyinPatientsLivingwithSystolicHypertension)，是第一个大型、随机、比较两种联合治疗方案对CVD发病率和病死率影响的临床试验。ACCOMPLISH研究将患者随机分组，初始即接受固定复方制剂联合治疗，目的是评估固定复方的ACEI/CCB联合是否比ACEI/利尿剂联合能显著降低高危患者CVD的发病率和病死率。JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428贝那普利40mg+HCTZ12.5mg贝那普利

40mg+氨氯地平5mg贝那普利40mg+氨氯地平10

贝那普利20mg+氨氯地平5mg

ACCOMPLISH－试验设计*β阻滞剂;a阻滞剂;可乐定;(袢利尿剂)14天

第1天

1月

2月

5年筛选随机分组贝那普利40mg+HCTZ25mg自由加药*3月自由加药*贝那普利20mg+氢氯噻嗪（HCTZ）12.5mg滴定至血压BP<140/90mmHg;<130/80mmHg（糖尿病或肾病患者）强制性滴定JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428ACCOMPLISH－目标入组人群年龄≥55岁，不分性别和种族SBP≥160mmHg或目前正接受降压治疗有心血管、肾脏或靶器官损害的证据心血管疾病和靶器官损害：曾发生过下述三种冠心病事件之一：心梗不稳定心绞痛住院冠脉重建中风史左室肥厚

(LVH)，经超声心动证实JamersonKetal.NEnglJMed2008;