病理生理发热

病理生理发热第1页/共82页发热第六章（fever）第2页/共82页

正常成人体温维持在37℃左右；昼夜上下波动≤1℃；极端气温(严寒或酷暑)下，体温变化≤0.6℃概述高级中枢：视前区下丘脑前部

（preopticanteriorhypothalamus,

PO/AH）次级中枢：延髓、脊髓、大脑皮层体温调节中枢第3页/共82页纵切面---体温调节高级中枢视前区下丘脑前部（POAH）第4页/共82页调定点（setpoint，SP）学说调定点理论认为体温调节类似于恒温器的调节，在体温调节中枢（PO/AH）内有一个调定点，体温调节机构围绕着这个调定点来调控体温。第5页/共82页POAH

散热产热外周体温=37℃

产热散热调定点=37℃T>37℃T<37℃第6页/共82页概念由于致热原的作用使体温调定点上移而引起的调节性体温升高。（≥正常值0.5℃）发热（Fever）：第7页/共82页被动性体温升高（非调节性）(体温>调定点)体温调节中枢损伤体温调节障碍散热障碍先天性无汗腺症、中暑产热增多甲亢过热（hyperthermia）：脑出血、下丘脑部严重脑外伤等第8页/共82页

发热

过热病因有致热原无致热原发病机制调定点上移调定点无变化防治原则针对致热原物理降温发热和过热的比较第9页/共82页体温升高的分类体温升高

生理性月经前期剧烈运动应激体温升高＝发热病理性发热过热（调节性的，外周体温=调定点）（被动性的，外周体温>调定点)第10页/共82页发热（fever）第11页/共82页病因和发病机制第一节第12页/共82页发热激活物产内生致热源细胞内生致热源调定点上移

产热↑体温升高中枢调节介质散热↓病因和发病机制第13页/共82页一、发热激活物能激活产内生致热原细胞，使其产生和释放内生致热原的物质。外致热原体内产物细菌病毒真菌螺旋体疟原虫抗原抗体复合物类固醇第14页/共82页葡萄球菌链球菌白喉杆菌致热成分：全菌体、外毒素、肽聚糖可溶性外毒素致热外毒素白喉毒素(1)革兰氏阳性细菌1、细菌第15页/共82页(2)革兰氏阴性细菌大肠杆菌淋球菌致热成分：内毒素

(endotoxin,ET)主要成分为---脂多糖(LPS)第16页/共82页革兰氏阴性细胞膜脂多糖外膜肽聚糖细胞膜胞周浆质孔蛋白脂蛋白细胞壁第17页/共82页脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）：致热性和毒性的主要成分O-特异侧链（O-多糖）核心多糖（R-核心）脂质部分（LipidA）第18页/共82页外毒素内毒素区别革兰氏阳性细菌革兰氏阴性细菌胞浆内合成分泌至胞外菌体细胞壁成分，细菌裂解后释放蛋白质脂多糖不稳定，易被热、酸破坏较稳定、耐热强，对组织器官有选择性毒害，引起特殊的临床症状较弱，毒性作用大致相同,可引起发热、感染性休克、强，可刺激机体产生抗毒素。弱，能否产生相应抗体尚未定论第19页/共82页(3)分枝杆菌致热成分：全菌体、菌壁中的肽聚糖、多糖和蛋白质典型菌群

---结核杆菌第20页/共82页热型----不规则热第21页/共82页致热成分：全病毒体及所含的血细胞凝集素流感病毒SARSsevereacuterespiratorysyndrome2、病毒柯萨奇病毒-------“手足口病”第22页/共82页手足口病是由肠道病毒感染引起的，共有20多种病毒感染可引发手足口病，其中肠道病毒71型（简称EV71）和柯萨奇A16多见，EV71感染容易出现重症和死亡。第23页/共82页第24页/共82页致热成分：全菌体及菌体中所含的荚膜多糖和蛋白质口腔白色念珠菌感染（鹅口疮）白色念珠菌3.真菌第25页/共82页致热成分：代谢裂解成分和外毒素钩端螺旋体梅毒螺旋体4、螺旋体第26页/共82页回归热螺旋体----回归热（recurrentfever）

体温骤然升高至39℃以上，持续数天后又骤然下降至正常水平；高热期与无热期各持续若干天，即规律性相互交替第27页/共82页致热成分：裂殖子和疟色素间日疟原虫

疟原虫的裂殖子5、疟原虫第28页/共82页第29页/共82页间歇热：发热与无热交替出现。有隔日发热，隔2日发热(间日疟、三日疟)第30页/共82页（二）体内产物1.抗原抗体复合物：牛血清白蛋白（Ag）Ab

许多自身免疫性疾病都有顽固的发热，如系统性红斑狼疮、类风湿等，循环中持续存在的抗原-抗体复合物可能是其主要的发热激活物。第31页/共82页2.类固醇代谢产物:

如睾丸酮--本胆烷醇酮3.某些致炎物:

如尿酸结晶、硅酸盐等（二）体内产物1.抗原抗体复合物----非病原微生物由这些非病原微生物引起的发热，称非感染性发热（非传染性发热）第32页/共82页是否所有发热的治疗都需使用抗生素呢？？第33页/共82页发热激活物产内生致热源细胞内生致热源调定点上移

产热↑体温升高中枢调节介质散热↓第34页/共82页定义：

在发热激活物的作用下，体内某些细胞产生和释放的能引起体温升高的物质。内生致热原（endogenouspyrogen，EP）第35页/共82页

单核细胞（白细胞）巨噬细胞内皮细胞淋巴细胞神经胶质细胞肾小球膜细胞肿瘤细胞等可产生EP的细胞（称产EP细胞）包括：第36页/共82页LPSLBPsCD14LPS-sCD14CD14R内皮细胞第37页/共82页LPSLBPmCD14单核/巨噬细胞第38页/共82页定义：在发热激活物的作用下，体内某些细胞产生和释放的能引起体温升高的物质。内生致热原（endogenouspyrogen，EP）干扰素（INF）EP白细胞介素-1（IL-1）肿瘤坏死因子（TNF）白细胞介素-6（IL-6)第39页/共82页①抑制肿瘤生长；②致热性：单峰热、双峰热；③其它：增强吞噬细胞的杀菌能力、破骨、厌食等相关实验：将其注入大鼠或家兔静脉，可引起明显发热，该发热反应可被布洛芬阻断巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白质，有α、β二个亚型，都能人工重组TNF①致热性；②致炎性：可引起很多疾病急性期反应，如吞噬细胞杀菌功能增强等。相关实验：⑴给鼠、家兔静脉注射，可引起发热；⑵将IL-1导入大鼠下丘脑前部，可引起热敏神经元放电频率↓，而冷敏神经元放电频率↑糖蛋白，分子量变化范围大两种亚型：酸性a型和中性β型，作用受体相同IL-1理化性质生物学活性第40页/共82页时间（分）体温单相热双相热双相热：大剂量注射单相热：一般剂量注射第41页/共82页动物实验发现：发热期间，脑脊液中IL-6的活性明显↑。有人给IL-6基因敲除的动物注射LPS，不引起发热；而再给IL-6后，会出现发热，因此认为，其它内生致热原可能是通过IL-6才引起发热的。近几年才发现的一种EP,由184个aa组成的蛋白质IL-6干扰素是细胞对病毒感染的反应产物。①抑制病毒合成：现在临床上常用重组人工IFN来抗病毒，治肝炎；②致热性：其热型是单峰热，可能是它直接作用于体温中枢所致。有多种亚型，与发热有关的是α、γ型INF理化性质生物学活性巨噬细胞炎症蛋白－1、IL-8、内皮素等细胞因子亦是EP，具有致热性其它第42页/共82页定义：在发热激活物的作用下，体内某些细胞产生和释放的能引起体温升高的物质。内生致热原（endogenouspyrogen，EP）干扰素（INF）EP白细胞介素-1（IL-1）肿瘤坏死因子（TNF）白细胞介素-6（IL-6)第43页/共82页致热原与发热的基本过程外致热原体内产物内生致热原体温中枢发热激活物致热原第44页/共82页一、体温调节中枢正调节中枢：负调节中枢：

POAH（温度敏感神经原）体温升高的机制：中杏仁核腹中膈区弓状核

当致热信号传入中枢后，启动体温正负调节机制。一方面使体温上升；另一方面通过负性调节限制体温过度升高。正负调节综合作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程。第45页/共82页二、EP信号进入体温调节中枢的途径

血液循环中的EP都是一些大分子蛋白质（分子量为15000－30000道尔顿），不易透过血脑屏障，那么它是怎样进入体温中枢的呢？第46页/共82页（1）EP直接进入（饱和转运机制）

（2）通过下丘脑终板血管器（OVLT）

（3）通过迷走神经二、EP信号进入体温调节中枢的途径慢性感染，颅脑炎症、损伤等→血脑屏障通透性↑→大量的EP进入中枢。目前被认为是EP作用于体温调节中枢的主要通路。

最新研究发现，迷走神经的传入纤维，可向体温调节中枢传递发热信号。第47页/共82页EP作用的部位示意图第48页/共82页EP调定点上移？为什么将EP注入动物体内后，总要经过一段时间（潜伏期）后才引起发热呢？？第49页/共82页三、发热中枢的调节介质及作用

EP不是引起调定点上升的最终物质，而是通过某种中间环节---中枢发热介质的释放，来改变调定点的位置。正调节介质负调节介质

前列腺素（PGE2）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）环磷酸腺苷（cAMP）

Na+/Ca2+比值

一氧化氮（NO）精氨酸加压素（AVP）α－黑素细胞刺激素脂皮质蛋白－1第50页/共82页正调节介质(1)前列腺素E（PGE2）(2)促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）(3)环磷酸腺苷（cAMP）(4)Na+/Ca2+比值(5)一氧化氮（NO）中枢发热介质第51页/共82页前列腺素E（PGE2）正调节介质EP很可能通过激活OVLT区的巨噬细胞，表达环氧合酶（cyclooxygenase，COX），使其释放PGE2，PGE2作用于紧邻的温度敏感神经元，升高调定点。第52页/共82页环氧合酶

巨噬细胞EPPGE2第53页/共82页PGE合成抑制剂（如阿司匹林、布洛芬等）→对EP引起的发热有解热作用脑室内注射PGE→发热；EP静脉注射→发热、脑脊液（CSF）中PGE2↑EP在体外与下丘脑组织共培养→PGE↑；前列腺素E（PGE2）正调节介质第54页/共82页促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）正调节介质

由室旁核小细胞神经元分泌，主要作用于垂体，此外还有垂体外生理功能。

向中枢注入CRH脑温、结肠温度；

IL-1、IL-6等刺激离体or在体下丘脑释放CRH

CRH受体拮抗剂或单抗IL-1、IL-6引起的发热阻断第55页/共82页环磷酸腺苷（cAMP）

向动物脑室内注入cAMP→体温迅速↑；

注射磷酸二酯酶（可分解cAMP为5’—腺甘酸及磷酸）抑制剂茶碱

→脑内cAMP浓度↑、EP性发热↑；而注射磷酸二酯酶激活剂尼克酸→脑内cAMP浓度↓、EP性发热↓。ET引起双峰热时，CSF及下丘脑组织中的cAMP含量也与体温呈同步的双峰变化。

给家兔静注ET或EP→发热、CSF中cAMP↑↑；而环境高温引起的体温升高，则不伴有CSF中cAMP的升高。cAMP被认为是重要的发热介质的主要依据有：正调节介质第56页/共82页NaCl→脑内→发热

CaCl2

→脑内→降温

同时，CSF中cAMP↓

降钙剂（EGTA）→脑内→发热

同时，CSF中cAMP↑EPs→下丘脑Na+/Ca2+↑→cAMP↑→调定点上移Na+/Ca2+比值正调节介质第57页/共82页

一种新型的神经递质，广泛分布于中枢神经系统。一氧化氮（NO）正调节介质

通过作用于POAH、OVLT等部位，介导发热时的体温升高；通过刺激棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加；抑制发热时负调节介质的合成和释放第58页/共82页负调节介质（1）精氨酸加压素(AVP)（2）α-黑素细胞刺激素（3）脂皮质蛋白-1第59页/共82页精氨酸加压素（argininevasopressin,AVP）

脑内注射AVP解热；

其解热机制受环境温度影响：25℃中，主要表现为增加散热；4℃中，主要表现为减少产热；

AVP的解热作用可被AVP拮抗剂或受体阻断剂。

负调节介质第60页/共82页

脑室内注射-MSH→解热；

EP性发热时，在脑室中隔区注入-MSH→解热；α-MSH解热时，兔耳、皮肤温度升高，进而散热↑负调节介质-黑色细胞刺激素(-melanocyte-stimulatinghormone,-MSH)

由ACTH分解而来有极强的解热作用。（兔主要靠耳和皮肤血流散热）第61页/共82页

脂皮质蛋白--1（annexinA1）

▪一种钙依赖性磷脂结合蛋白，体内分布广泛，主要存在于脑、肺等器官中；

▪糖皮质激素的解热作用主要是通过脑内脂皮质蛋白-1的释放；

▪给大鼠中枢内注射脂皮质蛋白－1，可明显抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热反应。负调节介质第62页/共82页EPEP正调节介质负调节介质新体温调定点PGEPGE22↑↑CRHCRH↑↑cAMPcAMP↑↑NaNa++/Ca/Ca2+2+↑↑NONO↑↑↑↑AVPAVP↑α↑α--MSHMSH↑↑脂脂皮质蛋白皮质蛋白第63页/共82页

发热(非过热)时，体温升高很少超过41℃，通常达不到42℃。发热时体温上升的高度被限制在一定范围内的现象称为热限。热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有极其重要的意义。什么是热限？第64页/共82页图.发热发病学基本环节示意图骨骼肌寒战产热↑发热激活物致病微生物内毒素外毒素抗原抗体复合物类固醇单核细胞EP体温调节中枢Na+/Ca2+↑+cAMPPGE调定点上移皮肤血管收缩散热↓发热－AVPα-MSH二、发热介质第65页/共82页第二节发热时相及其热代谢特点第66页/共82页发热可分为三个时相：

体温上升期高温持续期体温下降期第67页/共82页第68页/共82页交感神经（+）散热减少产热大于散热1.体温上升期调定点上移中心体温＜调定点发热时相（寒战期）升温指令皮肤竖毛肌收缩、血管收缩出现“鸡皮疙瘩”、皮肤苍白运动神经（+）骨骼肌紧张、收缩出现寒战、怕冷产热增加中心体温上升第69页/共82页2.高温持续期皮肤血管由收缩转为舒张，血流增多皮肤发红，散热增多有酷热感水分蒸发较多，皮肤、口唇较为干燥发热时相（高热稽留期）中心体温≈调定点新水平热代谢特点：在高水平上，产热≈散热。第70页/共82页3.体温下降期注意：降温不可过快，并注意及时补充水分，防止大量出汗导致脱水！

发热时相（出汗期）激活物、EP及发热介质被控制、清除（肾脏等）调定点回降至正常中心体温＞调定点散热增加产热减少大量出汗、皮肤潮湿；体液丧失过多，易引起低血容量性休克降温指令散热>产热第71页/共82页发热时相及其热代谢特点：

１.

体温上升期产热散热２.

高温持续期产热散热３.

体温下降期产热散热发热时相第72页/共82页第三节代谢与功能的改变生理功能改变物质代谢的改变防御功能改变第73页/共82页1.心血管机能改变：4.中枢神经系统：头痛、幻觉（兴奋）2.呼吸加快：3.消化系统：消化液分泌↓→食欲不振、腹胀一、生理功能的改变体温上升1℃→心率平均增加18次/分体温上升期，Bp可升高；体温下降期，Bp可下降。

血温升高→刺激呼吸中枢，并提高呼吸中枢对CO2敏感性；代谢增强→CO2生成↑。持续发热→昏睡、昏迷（抑制）6月－4岁的小儿发热→热惊厥第74页/共82页二、物质代谢的改变蛋白质分解↑：可出现负氮平衡糖代谢↑：糖原分解↑，酵解↑，乳酸↑脂肪分解↑：酮体↑总的来说是：分解代谢加强，体温每上升1℃，基础代谢率上升13％。第75页/共82页㈠抗感染能力的改变

EP可增强吞噬细胞的杀菌活性。如，IL-1是淋巴细胞活化因子

IL-6是B细胞分化因子

IFN是抗病毒体液因子三、防御功能改变(二)对肿瘤细胞的影响

EPs具有抑制或杀伤肿瘤细胞的作用。如，TNF抗肿瘤因子，IFN可增强NK细胞活性。

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