治疗药物监测新版专家讲座

教学目标与要求掌握治疗药品监测目标和意义；治疗药品监测惯用样品采集和处理；治疗药品惯用测定方法及其分类。熟悉治疗药品监测在临床中应用价值；临床药品代谢动力学惯用二种模型；药品代谢动力学基础及相关参数应用。

了解临床中需要监测治疗浓度药品类型及主要药品。1治疗药物监测新版第1页教学目标与要求重点：TDM定义、性质；药品在体内基本过程及对血药浓度影响。TDM惯用标本种类，取样时间确定标准及惯用预处理方法。难点：房室模型及消除动力学模型，表观分布容积概念及意义。TDM临床应用及依据TDM结果调整剂量方法。2治疗药物监测新版第2页

治疗药品监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）是应用当代先进体内药品分析技术，测定血液或其它体液中药品浓度，在药品代谢动力学原理指导下，使临床给药方案个体化，以提升疗效、防止或降低毒副反应一门应用性学科。

3治疗药物监测新版第3页治疗药品监测目标和意义1药品代谢动力学基础及惯用参数2治疗药品测定方法与评价3需要监测治疗浓度主要药品4目录

小结与展望5返回总目录4治疗药物监测新版第4页第一节治疗药品监测目标和意义

5治疗药物监测新版第5页一、治疗药品浓度监测依据因为药品存在药效学、药动学或其它原因，需要进行TDM。6治疗药物监测新版第6页

（一）药效学原因⒈安全范围狭窄药品。⒉治疗目标需要血药浓度不一样药品。⒊使药品浓度发生改变药品。⒋药品毒副作用与疾病症状相同药品。

7治疗药物监测新版第7页（二）药动学原因⒈治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换。⒉患有影响药品代谢疾病个体用药品

。8治疗药物监测新版第8页二、治疗药品浓度监测临床应用①为临床制订合理给药方案，对单个病人确定最正确给药方式和治疗剂量，这是TDM最主要用途。②对于出现药品过量或中毒，可经过药品监测明确诊疗，筛选出中毒药品；判断中毒程度并为制订治疗方案提供依据；同时可进行药品过量时临床药理学研究。③确定患者是否按照医嘱服药，提升用药依从性。9治疗药物监测新版第9页三、个体给药方案设计

1．目标血药浓度范围2．对应药品药代动力学参数10治疗药物监测新版第10页个体化给药公式：D′=D×C′/C

其中:D为原始剂量，C为测定浓度，D′为校正剂量，C′为目标浓度。

11治疗药物监测新版第11页使用该公式需满足条件：①血药浓度与剂量之间成线性依赖关系。②采血必须在到达稳态血药浓度后进行。③该法适合于药品在体内转运为一级动力学过程。12治疗药物监测新版第12页个体化给药方案步骤

返回章目录13治疗药物监测新版第13页第二节药品代谢动力学基础及惯用参数

药品代谢动力学（pharmacokinetics）是应用动力学原理与数学方法研究药品在体内吸收、分布、代谢和排泄动态改变规律，简称药动学。

14治疗药物监测新版第14页一、药品代谢动力学模型

（一）房室模型房室模型（compartmentmodel）是把机体看成由一个或几个房室组成系统，即含有相同或相近转运速率器官、组织便组成一个房室。15治疗药物监测新版第15页（二）非线性动力学模型一级消除动力学过程指药品在体内某部位转送速度与该部位血药浓度一次方成正比。16治疗药物监测新版第16页

消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药品浓度改变速率规律，用微积分方程表示为：

式中：C为药品浓度，t为时间，k为消除速率常数，n代表消除动力学级数。17治疗药物监测新版第17页一级消除动力学（firstordereliminationkinetics）表示式为：积分式中C0为初始药品浓度。18治疗药物监测新版第18页零级消除动力学（zeroordereliminationkinetics）表示式为:积分得：19治疗药物监测新版第19页二、治疗药品监测惯用参数

1.消除速率常数（eliminationrateconstant,k）表示单位时间消除药量与体内初始药量比。k值反应体内药品从测量部位消失速度，由药品代谢和排泄过程决定。k是反应体内药品消除快慢主要参数，k值越大，则表明药品消除越快。

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2.消除半寿期(eliminationhalf-life,t1/2）表示体内药量或血药浓度下降二分之一所需要时间，简称半寿期，又称半衰期。药品消除半寿期与消除速率常数一样，能够反应体内药品消除速度快慢。

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3．表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,V）表示当药品在体内分布达平衡后，体内药品按血药浓度均匀分布所需要体液总容积。V=Xt/Ct=X0/C0

式中:Xt为t时间体内药量，X0为注射量；Ct为t时间血药浓度，C0为刚注射完时初始血药浓度

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4．药-时曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）指血药浓度-时间曲线下围面积，单位为浓度单位×时间单位。AUC代表一次用药后药品吸收总量，反应药品吸收程度。23治疗药物监测新版第23页

5.生物利用度(bioavailability）指药品被机体吸收进入体循环速度和程度，又称吸收分数（absorptionfraction,F）

24治疗药物监测新版第24页

6.药品消除率(drugclearance,DC)指单位时间内机体消除药品表观分布容积。单位为ml/min。DC表示从血液或血浆中消除药品速率，反应药品排泄器官和代谢器官除去药品能力，受器官血流量，药品与血浆蛋白结合程度及器官功效状态等各种原因影响。

25治疗药物监测新版第25页

7.稳态血药浓度（steadystateplasmaconcentration,Css）稳态血药浓度是指从体内消除药量与进入体内药量相等时血药浓度，又称坪浓度。

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8.负荷剂量（loadingdose,D）对于半寿期长药品为了能马上到达治疗药品浓度而给予超出常规剂量量为负荷剂量（X负荷）：X负荷=CssV27治疗药物监测新版第27页

9.吸收速率常数(absorptionrateconstant,ka）表示单位时间内机体从用药部位吸收固定比值，单位为时间倒数。反应药品被吸收快慢。28治疗药物监测新版第28页

10.达峰时间（timeofthepeakconcentration,tp）血管外用药时，其血药浓度首先上升，到达某一浓度后转为下降。到达最高血药浓度所需时间即tp。29治疗药物监测新版第29页

11.峰浓度（maximumconcentration,Cmax）指血管外用药时所能到达最大浓度。返回章目录30治疗药物监测新版第30页第三节治疗药品监测方法与评价

一、样品采集（一）血清样品采集时间1．多剂量服药血样采集时间2．急诊病人血样采集时间3．诊疗急性药品中毒血样采集时间4．计算个体药动学参数血样采集时间31治疗药物监测新版第31页（二）唾液样品采集

唾液样品特点在于采集简单方便。值得注意是：唾液分泌量及受机体功效状态影响，测定结果可出现假性升高或降低。32治疗药物监测新版第32页二、样品预处理（一）去蛋白（二）提取1．液－液提取2．液－固提取（三）衍生化处理33治疗药物监测新版第33页三、测定方法与评价

（一）色谱法色谱法依据两相状态可分为气相层析和液相层析。以气体作为流动相色谱称为气相色谱（gaschromatography,GC），以液体作为流动相色谱称为液相色谱（liquidchromatography,LC）。液相色谱中效果很好一个是高效液相色谱法（highperformanceliquidchromatography,HPLC）。34治疗药物监测新版第34页（二）免疫化学方法免疫化学方法分为：放射免疫、酶免疫、发光免疫等。化学发光免疫分析(CLIA)是将含有高灵敏度化学发光测定技术与高特异性免疫反应相结合，可用于半抗原药品检测。尤其是荧光偏振技术（Fluorescencepolarizationimmunoassay）和时间分辨荧光技术（Timeresolvedfluorescenceimmunoassay）

在TDM中广泛应用。35治疗药物监测新版第35页（三）其它技术1．光谱法2．毛细管电泳技术3．抑菌试验返回章目录36治疗药物监测新版第36页第四节需要监测治疗浓度主要药品

37治疗药物监测新版第37页一、强心甙（地高辛）（一）药理学及血药浓度参考范围地高辛作用为增加心输出量，降低窦性节律，减慢房室传导等作用。地高辛血清成人治疗浓度参考范围为0.8ng/ml~2.0ng/ml，安全范围极小，当血清浓度超出1.5ng/ml便有部分病人出现毒性反应，而超出2.0ng/ml后，毒性反应发生率呈指数式急剧增加。38治疗药物监测新版第38页（二）药动学地高辛以口服用药为主，在胃肠道以被动扩散方式吸收。V约5~10L/kg体重。地高辛消除属一级动力学，消除半寿期成人约36h（30h~51h），儿童约30h（11h~50h）。60%~90%以原型经肾小球滤过或肾小管分泌。仅有约10%在体内经过肝脏代谢。当患者有肾功效减退时，其消除半寿期延长，血药浓度显著升高。39治疗药物监测新版第39页

（三）其它影响血药浓度原因1．病理状态2．药品相互作用（四）检测技术实际应用中，地高辛样品均用血清。因为地高辛血药浓度水平低，临床中常采取免疫法测定。40治疗药物监测新版第40页二、抗癫痫药（苯妥英钠）（一）药理学及血药浓度参考范围苯妥英钠增强中枢神经系统抑制性递质γ-氨基丁酸作用等，降低异常高频放电发生和扩散。血清治疗浓度参考范围为10µg/ml~20µg/ml，最小中毒浓度约20µg/ml。

41治疗药物监测新版第41页（二）药动学苯妥英钠口服后，以被动扩散方式经小肠迟缓吸收，tp平均约6h。血浆中苯妥英钠90%~95%与白蛋白结合，游离药品以单房室模型方式快速分布至全身。V平均约0.6L/kg体重。42治疗药物监测新版第42页（三）其它影响血药浓度原因1．血浆蛋白影响2．药品相互作用3．肝脏（四）检测技术样品为血清。测定可用光谱法、HPLC、毛细管电泳（CE）及免疫法。43治疗药物监测新版第43页三、抗情感性精神障碍药（碳酸锂）(一)药理学及血药浓度参考范围碳酸锂（Li+）可抑制脑内去甲肾上腺素（NA）释放及促进其再摄取，降低突触间隙NA浓度；还可抑制α1-肾上腺素受体激动后胞内信使物质cAMP生成，产生抗躁狂症作用。

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取样时间为用药后12h取血，测得结果称为12小时标准血清锂浓度。12h-stSLi+血药浓度参考范围为0.8mmol/L~1.2mmol/L，中毒参考值为1.3mmol/L。45治疗药物监测新版第45页(二)药动学口服吸收完全。呈二室分布模型，V约0.79L/kg体重。Li+几乎全部从肾脏分泌排泄，消除动力学呈二相，首先为半寿期约24h快消除相，随即因分布至胞内Li+转运出，出现半寿期48~72h慢消除相。46治疗药物监测新版第46页(三)其它影响血药浓度原因①肾功效②合并用药(四)检测技术普通在服药后12h采血，检测12h-stSLi+。Li+测定可用火焰发射光谱法、原子吸收光谱法及离子选择性电极法检测。47治疗药物监测新版第47页四、免疫抑制剂

（一）环孢素1．药理学及血药浓度参考范围经过下调IL2及其受体表示，选择性抑制TH细胞增殖、活化，以及降低干扰素产生等机制，产生免疫调整作用。48治疗药物监测新版第48页

环孢素抗排斥治疗全血稳态谷浓度（免疫法）参考范围：术后1月内为0.35µg/ml~0.45µg/ml，第2月内为0.25µg/ml~0.35µg/ml，第3月内为0.25µg/ml~0.30µg/ml，第4月起维持在0.15µg/ml~0.25µg/ml。最小中毒浓度为0.60µg/ml。49治疗药物监测新版第49页

2．药动学口服及肌肉注射用药时吸收迟缓、吸收不完全并无规律性，所以剂量与血药浓度间无确定相关性。Tp约5h，F波动在5%~40%，乳剂可达40%。该药在血液中95%以上和血细胞及血浆蛋白结合。其分布呈多室模型，轻易进入细胞内。V波动大，平均约4L/kg体重。50治疗药物监测新版第50页3．其它影响血药浓度原因①药品相互作用②肝、肾功效状态4．检测技术样品用肝素抗凝血，作全血药品浓度测定。取样时间普通在连续用药5天以上某次给药前。环孢素测定方法有HPLC、CE和免疫法，以免疫法惯用。51治疗药物监测新版第51页（二）他克莫司1．药理学及血药浓度参考范围他克莫司经过抑制细胞毒淋巴细胞形成、抑制T细胞活化、抑制TH细胞依赖性B细胞增殖等，从而抑制移植排斥发生。肾移植患者单次口服0.10、0.15和0.20mg/kg本药品，血中峰值浓度分别为19.2、24.2、47.9ng/ml，达峰时间从0.7h~6.0h。52治疗药物监测新版第52页2．药动学他克莫司口服后由胃肠道吸收，在胃肠道吸收差异性大。他克莫司浓度在用药后1h~3h左右血中可到达最高浓度(Cmax)。静脉注射他克莫司时，输注完成即达血浆峰浓度。移植患者静脉输注该药后药代动力学可描述为二室模型。

53治疗药物监测新版第53页3．其它影响血药浓度原因①药品相互作用②肝、肾功效情况4．检测技术临床主要采取全自动微粒酶免疫定量分析法(Microparticleenzymeimmunoassay，MEIA)。54治疗药物监测新版第54页六、平喘药(茶碱)

（一）药理学及血药浓度参考范围茶碱用于预防和治疗支气管哮喘、早产儿呼吸暂停等。茶碱副作用包含心律失常、抽搐等毒性反应。血清治疗浓度参考范围：成人及少年为8µg/ml~20µg/ml，新生儿约5µg/ml~10µg/ml。最小中毒浓度成人及少年为20µg/ml，新生儿则为15µg/ml。

55治疗药物监测新版第55页（二）药动学口服用