Brugada综合征专题知识讲座

Brugada综合征

——当代认识

赵永辉河南省人民医院心内科-12-13Brugada综合征专题知识讲座第1页

1992年西班牙巴塞罗那大学BrugadaP和BrugadaP弟兄报道了一组8例心脏性猝死患者

■猝死时心电图呈多形性室速和室颤■临床、生化、超声及血管造影均无器质性心脏病变

■特殊静息心电图：右束支阻滞伴V1-V3导联ST段抬高Brugada综合征专题知识讲座第2页

1998年，Brugada等又报道了由西班牙、法国、意大利、荷兰等近20家医院63例病例

■41例>1次心脏骤停或晕厥发作史

■22例无症状病人在随访期间，6例发生了心脏事件今后，世界各地不停有类似病例报道

Brugada综合征专题知识讲座第3页

1996年，美籍华裔学者严干新首先将Brugada兄弟汇报病征

■Vl-V3类右束支传导阻滞心电图改变

■特发性室速、室颤、心脏性猝死

命名为Brugada综合征

因其发病率高、猝死率高等临床特征使其成为全球高度关注一个疾病！！！！！！YanGX，AntzelevitchC.ellularbasisfortheelectrocardiographyjwave[J].Circulation，1996，93:372-Brugada综合征专题知识讲座第4页Brugada综合征专题知识讲座第5页Brugada综合征流行病学■世界各大洲都有报道，但主要分布于亚洲，尤其东南亚多见。在日本、菲律宾、越南、泰国是40岁以下人群仅次于交通意外第二位死亡原因。

■男女发病率差异显著，男女百分比10：1，发病年纪多数在30～40岁之间（多为中青年男性2～80岁）。■约占全部心脏性猝死者4%-12%，占无器质性心脏病猝死者20%-60%，在人群中发病率约为1-5/l000。Brugada综合征专题知识讲座第6页Brugada综合征流行病学在中国，1069例健康体检汉族人群，Brugada心电图征检出率7.5‰：

■均为男性■Brugada心电图征携带者年纪为23～60平均（36.75±11.80）岁■II型50%，III型50%云南地域，30726例健康体检人群，包含汉族30387例、彝族63例、白族276例，均无器质性心脏病，Brugada波检出率为0.82%:

■男:女=5.66:1

■男性平均年纪(50.5士17.4)岁，女性平均年纪(44.8士15.6)岁，发病年纪无统计学意义

■1型10.40%，II型41.50%，III型58.10%因为Brugada心电图征可表现为间歇性和隐匿性，部分患者基线心电图正常，需行激发试验后方表现出阳性心电图，因Brugada心电图征人群发生率可能更高Brugada综合征专题知识讲座第7页Brugada综合征分子遗传学Brugada综合征是一个编码心脏离子通道基因突变造成常染色体显性遗传性疾病——原发性心电疾病：

心电图含有特征性“三联征”：类右束支阻滞；右胸导联（Ｖ1－V3）ST呈下斜形或马鞍形抬高、T波倒置；临床常因室颤或多形性室速引发重复晕厥、甚至猝死。Brugada综合征专题知识讲座第8页Brugada综合征分子遗传学

1.SCN5A：

约18%-30%Brugada综合征与心脏钠离子通道α亚单位基因SCN5A突变相关。家族病例比散发病例SCN5A基因突变率要高。当前，已发觉近100余种SCN5A基因突变，引发钠通道功效减弱主要机制:

①钠通道表示异常;②钠离子流激活、失活、复活电压和时间依赖改变;③钠通道进人中间态失活和恢复较慢④钠通道失活加速。Brugada综合征专题知识讲座第9页

■人类心脏Na通道是由一个α亚基和(230kD、约2016个氨基酸)和β1、β2亚基共同组成。其中α亚基是完成功效主要部分，但与B亚基共同表示可增加功效性通道数量，改进门控特征■Na通道a亚基是由四个结构域D1-D4组成，胞浆内有肽链连接。每个结构域有6个跨膜部分Sl-S6，S5-S6之间肽链深入到膜中间，称为P区，形成通道孔道，带正电荷S4螺旋为电压感受器DBrugada综合征专题知识讲座第10页Brugada综合征分子遗传学2.GPDILBS另一个致病基因，最近，这个基因被证实是位于3p24上GPDIL（甘油-3磷酸脱氢酶1）基因，靠近SCN5A(3p21)，测序发觉第6号外显子上高度保守区存在A280V突变困，此突变可使钠电流峰值降低61.4%，对钠电流激活、失活动力学特征无显著影响。所以，GPDIL基因突变也是经过内向钠通道功效下降机制造成Brs发生。1.WeissR。ClinicalandmolecularheterogeniyintheBrugadasyndrome：anewgenelocusonchromosome3.Circulation,:7072.LondonB.AnewmutationinGPDILcausesBrugadasyndrome.HeartRhythm,:32Brugada综合征专题知识讲座第11页Brugada综合征分子遗传学

3.另外，研究认为凡影响复极1相末内外离子流平衡原因，如编码瞬时外向钾电流（Ito）、ATP依赖钾电流、钙-钠交换电流等离子通道基因突变都可能是Brugada综合征分子生物学基础。Brugada综合征专题知识讲座第12页Brugada综合征临床表现Brugada综合征含有较宽临床疾病谱，从静息基因携带者、晕厥重复发作者到猝死，提醒Brugada综合征含有显著遗传异质性。Brugada综合征专题知识讲座第13页Brugada综合征临床表现■主要症状：晕厥或猝死，多在夜间睡眠中发生(故有意外夜间猝死综合征之称)。患者平时无心绞痛、胸闷、呼吸困难等症状。美国疾病控制预防中心回顾性分析表明，与冠心病患者猝死不一样，Brugada综合征猝死大多发生在10pM与8Am之间，伴有呻吟、呼吸浅慢而困难，发作时心电图监护几乎均为室速、室颤。■家族史：Brugada综合征含有家族遗传倾向性，60％有家族史，所以发觉该症先证者后，应对其家系进行心电图普查。散发性病例可能与新基因突变相关。■无症状者：多由体检或猝死者家系调查中发觉异常心电图表现，无任何临床症状。无症状者在长久随访中可发生晕厥或猝死。Brugada综合征专题知识讲座第14页Brugada综合征临床表现■影像学检验：超声心电图、MRI无特异性改变。■心血管造影：心室造影和选择性冠脉造影正常。■运动试验:阴性■心肌活检或尸检:无显著异常Brugada综合征专题知识讲座第15页Brugada综合征临床表现■心电图表现：■间歇性：不一样次心电图统计中，该波时有时无

■多变性：不一样次心电图统计中，该波类型和程度均显著不一样

■隐匿性：普通情况下Brugada波不出现，应在药品激发试验后才出现

这些给临床诊疗带来了一定困难，造成误诊、漏诊Brugada综合征专题知识讲座第16页Brugada综合征临床表现■心电图表现：概念：

J点：是指QRS波群与ST段交界处一个突发性转折点，它标志着心室除极结束、复极开始。J波:J点之后顿挫称为J波，1950年由Osborn首先描述，故又称Osborn氏波。心电图上J点抬高≥0.1mV、时程≥20ms圆顶状或驼峰状波称之为J波，又称为Osborn波。J波在人类可见于生理和病理状态。J波发生率在正常心电图中约2.5％～18.2％左右，多见于早期复极综合征。

Brugada波:Brugada综合征样心电图改变亦称之为Brugada波，是心室复极异常表现ShuJ，ZhuT，YangL，eta1．ST—segmentelevationintheearlyrepolarizationsyndrome，idiopathicventricularfibrillation，andtheBrugadasyndrome：cellularandclinicallinkage[J]．JElectrocardiol，，38(4Supp1)：26Brugada综合征专题知识讲座第17页Brugada综合征临床表现■

心电图表现Brugada波分型及各型特征：

年Brugada综合征诊疗和治疗第二次教授共识将其分为三型：

I型：

以突出“穹隆型”ST段抬高为特征，表现为J波或抬高ST段顶点≥2mm，伴随T波倒置，ST段与T波之间极少或无等电位线分离；

II型：J波幅度(≥2mm)引发ST段下斜型抬高(在基线上方并≥1mm)，紧随正向或双向T波，形成“马鞍型”ST段图型；

III型：右胸前导联ST段抬高<1mm，能够表现为“马鞍型”或“穹隆型”，或二者兼有。

注：穹窿型：covedtype马鞍型：saddlebacktypeBrugada综合征专题知识讲座第18页Brugada综合征分型表1Brugada综合征各类型特征I型II型III型J波幅度≥2mm≥2mm≥2mmT波负向正向或双向正向ST-T形态下斜形马鞍状马鞍状ST段终末部分逐步下斜抬高≥１mm上移<１mm注：3种类型主要表现在右胸V1-V3导联，常在多个导联同时出现，并以V2导联最显著，少数情况下V4导联亦可出现Brugada波Brugada综合征专题知识讲座第19页Ｂrugada综合征类型Brugada综合征专题知识讲座第20页三种类型Brugada波发生率和诊疗意义三种类型Brugada波发生率：普通人群中，II型、III型检出率是I型5倍（58/万：12/万），男性检出率远高于女性；已经确诊Brugada综合征患者中，I型Brugada波阳性者占60%以上。言外之意，小于40%Brugada综合征患者I型brugada波不经典，或呈隐匿性，需要深入做药品激发试验。三种类型Brugada波诊疗意义：I型含有较强诊疗意义，而II型、III型即使明确存在时亦无诊疗价值，不能作为Brugada综合征诊疗意义。当Brugada波变愈加显著时，其发生致命性心律失常危险增加；当Brugada波在某一时期改变幅度增大处于十分不稳定状态时，其含有更大潜在性猝死危险。Brugada综合征专题知识讲座第21页Brugada波形成细胞电生理机制

EpiEndoECG正常情况下，心外膜(Epi)瞬间外向钾电流(Ito)显著，形成动作电位(AP)切迹(尖峰和圆顶)。心内膜Ito小，AP无显著尖峰和圆顶Brugada综合征专题知识讲座第22页Brugada综合征专题知识讲座第23页由Ito介导Epi、Endo动作电位复极早期差异可产生跨壁电压梯度，ECG上表现为J波或J点上移。凡影响Ito或AP1，2期内外向电流原因都能改变J波大小和形态(如低温和心率)。EpiEndoECG生理状态下人类心电图J波往往部分或全部重合于QRS波群Brugada综合征专题知识讲座第24页心电图J波和Epi心肌复极1期“切迹”同时出现，低温29℃时变得显著。当温度降低时，Ito减小可能不如INa和ICa那么显著，加之本身激活减慢，故造成EpiAP上切迹增大与增宽，因而原先部分或全部埋藏于QRS波中小J波会伴随温度降低而显露出来Brugada综合征专题知识讲座第25页

Brugada综合征SCN5A基因突变使钠通道功效减弱，复极1相末净外向电流增加，使AP1相切迹加深，J波形成。既往观点认为Brugada综合征类RBBBR’本质上是J波。J波慢频率依赖特征有利于跟QRS波群终末顿挫相判别。因为QRS波群终末顿挫是心室激动次序改变，所以心率增加能够使其增大。Brugada综合征专题知识讲座第26页Brugada综合征ST段抬高细胞电生理机制■

舒张期损伤电流学说：动物试验中用直流电偶放大器测量损伤电流引发TP(或TQ)段下移而不是ST段抬高，但ECG统计分析中，以压低TP段为基线，即表现为ST段抬高。理论上损伤电流只引发ST段抬高，不能引发ST段形态改变，另外，也难以解释由非缺血原因或心脏结构正常ST段抬高，如：早期复极综合征和Brugada综合征。Brugada综合征专题知识讲座第27页Brugada综合征ST段抬高细胞电生理机制■

“AP圆顶(平台)振幅丢失”学说：心电图ST段在时间上与AP平台期相对应，所以，心肌细胞间AP平台期电位差可能是产生真正ST段抬高直接原因。心外膜AP圆顶降低或消失，而心内膜不变，在复极过程中产生跨壁电压梯度，如引发Brugada综合征和早期复极综合征ST段抬高。Brugada综合征专题知识讲座第28页Brugada综合征ST段抬高细胞电生理机制

Epi动作电位穹窿丢失离子机制是内向电流(INa和ICa)降低或外向电流(IK-ATP)增加所造成净外向电流增加，这种净外流使Ito介导动作电位切迹加深达负电位，使ICa，L部分或完全不能激动，动作电位穹窿部分或完全丢失，从而造成在1位相后全或无复极，AP时程缩短40-70%。EpiAP圆顶完全消失引发ST段抬高，ECG表现为“穹隆型”抬高。EpiAP圆顶降低引发sT段抬高，ECG表现为凹面向上或“马鞍型”。Brugada综合征专题知识讲座第29页2位相折返和R—on-T早搏触发室速和室颤

Ito内在差异和／或病变部位差异→同一心室外膜面AP“园顶”丢失能够呈非均质(即一些部位消失，另一些部位仍存在，外膜表面离散度增加)→电压梯度足够大→产生局部电流，以电担心扩布方式从AP平台期存在部位向平台期丢失部位传导→2位相折返→局部再兴奋，产生联律间期短R—on—T早搏→因为跨壁复极离散度(TDR)增加→早搏跨壁传导形成多形性室速和室颤。平台存在平台消失Brugada综合征专题知识讲座第30页Brugada综合征诊疗Brugada综合征1+1/5诊疗公式：Brugada综合征主要包含心电图以及临床心律失常两部分表现，诊疗模式可简单归纳为1+1/5诊疗公式：

1指患者必须含有I型Brugada波；

1/5是指患者除含有I型Brugada波还必须含有表中5个其它标准中一个Brugada综合征专题知识讲座第31页取得经典Brugada波方法

I型Brugada波是诊疗Brugada综合征必要条件，但Brugada波有隐匿性、间歇性、多变性，给诊疗带来困难，凡与下述情况缺乏经典I型Brugada波时，应采取各种方法激发经典I型Brugada波出现：

■仅有II型或III型Brugada波

■从来就无Brugada波，但临床和病史高度怀疑或许除外Brugada综合征

■I型Brugada波不经典或可疑者Brugada综合征专题知识讲座第32页取得经典Brugada波方法■1.药品激发试验

近年来开展药品激发试验使隐匿性Brugada综合征显露，不经典心电图表现变为经典，有利于明确诊疗，逐步成为Brugada综合征另一研究热点：临床惯用I类钠通道阻滞剂，尤其Ic类药品用于激发I型Brugada波:

Brugada综合征专题知识讲座第33页男性，26岁，Brugada综合征药品激发试验Ａ试验前，心电图表现不经典，仅V２导联ST段抬高展现马鞍状Ｂ静注普鲁卡因酰胺750mg后,马鞍状ST段抬高演变为下斜形(I型)Ｃ口服奎尼丁1500mg/d数天后,V1-V3导联ST段抬高显著改进Brugada综合征专题知识讲座第34页

鉴于药品激发试验不但使Brugada综合征显露，还可促发室性心律失常，或增加恶性心律不稳定倾向，故对药品激发试验需持慎重态度，不能作为常规临床应用，且药品试验应在有心肺复苏设备病房进行，同时连续12导联心电图及血压监测,出现以下情况时马上停顿给药：

■出现I型Brugada波

■出现II型Brugada波伴ST段抬高≥2mm

■QRS时限用药后增加30%以上■出现室早或其它心律失常药品激发试验注意事项Brugada综合征专题知识讲座第35页■使隐匿性I型Brugada波出现或更为经典■含有较高特异性和敏感性，以缓脉灵作用最强■对于已经有I型Brugada波而无症状患者，激发试验不能提供更多诊疗信息，而激发又有引发恶性心律失常危险，因而不宜做激发试验■与分子遗传学检验结果对照表明，应用缓脉灵后ECG无改变者常无基因学异常，有改变者均存在基因突变药品激发试验评价Brugada综合征专题知识讲座第36页■

2.提升右胸V1-V3导联心电图统计肋间：提升右胸V1-V3导联心电图统计位置可提升I型Brugada波检出率：

详细方法：将V1-V3导联统计电极部位从第4肋间垂直提升至第三肋间、第二肋间。这种方法可提升I型Brugada波检出率，包含药品激发试验阳性和阴性患者。

特异性：非Brugada综合征者无一例出现I型Brugada波，提醒这种方法特异性较强。取得经典Brugada波方法Brugada综合征专题知识讲座第37页取得经典Brugada波方法■3.新胸导联：

为7列（A～G）、6行（0～5），共42个导联。新胸导联操作方法：采取标准12导联同时心电图统计仪，肢体导联连接方法与标准心电图相同，将标准V1～V6导联电极分别放在A列A0～5位置上，一次同时统计6个标准肢体导联和A列6个（A0～5）位置胸导联心电图，B～G列统计方法同A列，共统计7次。Brugada综合征专题知识讲座第38页

Brugada综合征专题知识讲座第39页新胸导联意义

经典心电图改变可能与不一样基因类型侵犯不一样部位及不一样病理生理情况改变范围不一样相关，标准心电图V1～V3导联可能并不在经典心电图改变敏感区域内，故不能统计到经典心电图，不能明确诊疗，造成漏诊。■新胸导联有利于发觉Brugada综合征经典心电图改变位于标准V1～V3导联以外病例，且应用安全，方法较简单。■如位于标准V1～V3导联左上方改变可能是因为右室流出道引发，位于右下方改变可能是因为右室下壁或侧壁引发，故先证者3同时下壁导联出现J波和ST段改变。新近相关于Brugada综合征新变异可同时有右胸导联和下壁导联ST段抬高报道。Brugada综合征专题知识讲座第40页■应用其它药品诱发：β-受体阻滞剂、α-肾上腺素能兴奋剂、迷走神经兴奋剂、三环或四环类抗抑郁药、胰岛素葡萄糖合剂等药品肾上腺素能兴奋药■高钾、低钾血症、高钙血症■发烧、热水浴、饮酒激发I型Brugada波其它方法Brugada综合征专题知识讲座第41页Brugada综合征专题知识讲座第42页药品激发试验机制因为钠通道阻滞剂降低INa内流，使Ito电流相对更强，从而使右心室外膜心肌动作电位平台期缩短或消失，心内膜未受影响，心内、外膜心肌复极电位差增大，产生特征性心电图改变，隐性Brugada综合征得以显露，I型Brugada波出现或更为经典，这就是药品激发试验机理。Brugada综合征专题知识讲座第43页合并其它心电图异常

既然Brugada综合征是心脏钠通道基因突变引发，则推测心房肌、房室结细胞一样能够存在上述复极离散度增加和折返机制，从而造成非室性心律失常发生：有研究发觉，除室速、室颤外，Brugada综合征可发生房颤、房扑、室上速、III度AVB等各种心律失常，且两种以上心律失常能够共存。表明基因变异引发细胞膜离子通道功效异常不但存在于希氏束-浦肯野系统和心室肌，亦可存在心房肌和房室结，引发各种类型心律失常。Brugada综合征专题知识讲座第44页Brugada综合征判别诊疗■早期复极综合征（ERS）：ERS经典心电图表现是J波或J点抬高，V4～V6导联ST段呈弓背向下抬高，并伴有较高振幅耸立T波，属正常心电图变异，多见于健康男青年或运动员。而Brugada波ST段抬高多见于右胸V1～V3导联呈下斜型或马鞍型抬高常伴T波倒置。ERS电生理机制是患者左室外膜ho电流密度较常人增加，引发外膜心肌动作电位平台期部分缺失，动作电位时程仅仅轻到中度缩短，2位相折返可能不会发生。然而，过早复极综合征可能并不总是良性，它可能与心源性猝死有某种潜在联络。和J波综合征其它类型一样，J波和ST段抬高也显著受到心率和自主神经张力影响。

Brugada综合征专题知识讲座第45页Brugada综合征判别诊疗■特发性室颤：特发性室颤、ERS、Brugada综合征三者差异仅仅因为J波大小或解剖部位不一样所致，将三者通称为J波综合征，突出反应了Ito调控J波在心律失常发生中饰演着主要角色。Brugada综合征专题知识讲座第46页■右室心肌病：二者常发生于年轻患者，都可能有致命性心律失常，心电图改变集中在中胸导联，都有类右束支阻滞：（Osborn波）

Brugada综合征专题知识讲座第47页■右束支传导阻滞(RBBB)：Brugada波中J波可伪似，成为“类右束支传导阻滞”心电图。判别时，当V1-V3导联有r’波，ST段和T波改变，而在V5-V6导联无狂而顿δ波时，则可能为Brugada波，相反为RBBB。

■其它：

（1）

急性前间壁心肌梗死；（2）维生素B1缺乏；（3）左心室肥厚；（4）右心室梗死（5）左心室室壁瘤；（6）主动脉夹层动脉瘤；（7）急性肺栓塞；（8）Duchenne肌营养不良；（9）遗传性运动失调；（10）纵隔转移瘤压迫右心室流出道；（11）可卡因中毒；（12）杂环类抗抑郁药过量；（13）高钙血症；（14）高钾血症；

在考虑作出Brugada综合征临床诊疗时必须排除以上情况。

Brugada综合征专题知识讲座第48页

■药品治疗

Ito电流过强是Brugada综合征患者发病主要机制，从理论上讲，心脏选择性特异Ito阻滞剂应该治疗有效，但直到当前这类药品还未研究成功。当前认为有效药