(42)-非甾体抗炎药药物化学药学制剂

非甾体抗炎药按结构分类吡唑酮类：保泰松邻氨基苯甲酸类药物芳基烷酸类药物：吲哚美辛1，2-苯并噻嗪类选择性COX-2抑制剂知识目标：熟悉代表药物布洛芬的结构及临床应用了解非甾体抗炎药物的发展趋势能力目标能认识非甾体抗炎药代表药物的结构的能力能运用电子等排方法对非甾体抗炎药进行修饰的能力教学目标一、吡唑酮类安替比林氨基比林安乃近一、吡唑酮类保泰松

羟布宗

g-酮保泰松

二、邻氨基苯甲酸类药物氟芬那酸氯芬那酸氯尼辛水杨酸甲芬那酸，1947年

三、芳基烷酸类药物（一）芳基乙酸类药物1.吲哚乙酸类

类白色或微黄色结晶性粉末；几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。对中枢神经系统的副作用较大，对肝脏功能和造血系统也有影响，也常见过敏反应和胃肠道不适。吲哚美辛1.吲哚乙酸类萘丁美酮是非酸性的前体化合物，在体内经肝脏代谢后产生活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸而起效。因其不具有酸性，不会对胃肠道产生原发性损伤，而且可选择性地作用于引起炎症的COX-2，对胃肠道的COX-1无影响。因此萘丁美酮是一个典型的前药设计实例。6-甲氧基-2-萘乙酸萘丁美酮（二）芳基丙酸类药物

布洛芬白色结晶性粉末，有异臭，无味。不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、三氯甲烷及丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。化学名：a-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，别名：异丁苯丙酸。4-异丁基苯乙酸类似物酮洛芬萘普生氟比洛芬布洛芬手性翻转是一类结构中含有烯醇型羟基的化合物。该药物是20世纪70年代Pfizer公司为了得到不含羧基的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后得到的。本类药物虽无羧基，但仍有酸性，该类药物的副反应发生率较高，但意外的是，该类药物引起胃肠道反应比常见的非甾体抗炎药要小。进一步地研究发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性，且半衰期较长。四、1，2-苯并噻嗪类四、1，2-苯并噻嗪类吡罗昔康化学名：2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物类白色或微黄绿色的结晶粉末；在酸中溶解，碱中略溶。类似物辛诺昔康

安吡昔康COX-1存在于大多数组织中，是参与正常生理作用的结构酶，其功能是合成前列腺素来调节细胞的正常生理功能，对胃肠道黏膜起保护作用。COX-2是一个诱导酶，在生理状态下，体内大多数组织中检测不到COX-2，在炎症因子的诱导下可以大量表达，继而促进各种前列腺素合成，介导疼痛、炎症和发热等反应。COX-2选择性抑制剂COX-2选择性抑制剂塞来昔布罗非昔布COX-2选择性抑制剂伐地昔布帕瑞昔布COX-2选择性抑制剂依托昔布艾瑞昔布经过数年的临床验证，表明这些选择性COX-2抑制剂在疗效及胃肠道不良反应方面优于传统的非留体抗类药。但同时发现肾脏、心血管的不良反应依然存在，甚至有用药导致死亡的个体报道，并无预期高效低毒的特性。选择性COX-2抑制剂血小板中的COX-1能催化合成血栓素TXA2，其具有促血小板爱集和血管收缩的作用；在内皮细胞中，由COX-2催化产生的前列腺素PGI2可抑制血小板聚集，促使血管舒张，防止血栓形成。正常情况下，TXA2和PGI2处于平衡状态。然而选择性COX-2抑制剂强力抑制Cox2而不抑制CoX-1，导致PGl产生受阻而TXA2不受影响.从而增强了血小板聚集和血管收缩，引发血管栓塞事件。选择性COX-2抑制剂这一机制被用于解释与选择性COX-2抑制剂相关的血管栓塞事件。另外，还发现COX-2在维持肾脏的结构、功能方面发挥重要作用，可调节电解质平衡，并维持肾血流量，使用选择性COX-2抑制剂可影响对肾脏具有保护作用的前列腺素的生成，导致药物相关的肾脏不良反应。选择性COX-2抑制剂JMedChem:中科院张艳梅研究组发表抗炎止痛虽然选择性COX-2抑制剂已经广泛用于镇痛和抗炎治疗，但临床应用产生的心血营和肾脏等方面的副作用，依然没有解