类风湿关节炎讲稿

类风湿关节炎讲稿第1页/共102页第2页/共102页第3页/共102页第4页/共102页第5页/共102页第6页/共102页是一种病因不明的自身免疫性疾病多见于中年女性我国患病率约为

0.32-0.36%第7页/共102页临床特征以对称性、慢性、进行性多关节炎为特征病程和病情有个体差异有时伴有多系统损害关节滑膜慢性炎症、增生形成绒毛状突起，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等造成关节软骨、骨和关节囊破坏最终导致关节畸形和功能丧失第8页/共102页RA足第9页/共102页第10页/共102页关节镜见滑膜增生第11页/共102页病理第12页/共102页诊断要点—临床表现近端指间、掌指、腕、膝和足趾关节受累最为多见可有颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节受累，髋关节受累少见关节呈对称性肿胀、压痛伴晨僵常见关节畸形是腕关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈”样表现除关节症状外，还可出现关节周围或内脏的类风湿结节，并可有心、肺、眼、肾、周围神经等病变第13页/共102页第14页/共102页类风湿结节第15页/共102页骶髂关节髋关节颞下颌关节颈关节胸锁关节肩关节肘关节腕关节掌指关节近端指间关节膝关节跖趾关节踝关节跟距关节掌趾关节早期常累及的关节晚期受影响的关节通常侵犯的关节第16页/共102页诊断要点—实验检查活动期有轻至中度正细胞低色素性贫血，白细胞数大多正常，有时可见嗜酸性粒细胞和血小板增多IgG、IgM、IgA可升高补体多数正常或轻度升高60%-80%患者有高水平RF其他自身抗体，如AKA、APF、抗CCP、等对RA的诊断有较高的特异性第17页/共102页诊断要点—X线检查疾病初应摄包括腕关节的双手相，双足相，胸片或其他受累关节的X线相X线早期表现为关节周围软组织肿胀，关节附近轻度骨质疏松，继之出现关节间隙狭窄，关节破坏，关节脱位或融合根据关节破坏程度将X线改变分为Ⅳ期第18页/共102页第19页/共102页APF第20页/共102页第21页/共102页第22页/共102页第23页/共102页AKA第24页/共102页第25页/共102页第26页/共102页第27页/共102页诊断要点—诊断标准诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X线改变（及早摄包括腕关节在内的双手相和受累关节）典型病例按1987年美国风湿病学会分类标准进行诊断（不利于早期诊断）对不典型、早期RA患者，可进行MRI，以求早期诊断第28页/共102页第29页/共102页第30页/共102页诊断要点—活动性判断疲劳的严重性晨僵持续的时间关节疼痛和肿胀的程度关节压痛和肿胀的关节数关节功能限制程度急性炎症指标血沉或Ｃ反应蛋白第31页/共102页诊断要点—缓解标准晨僵时间低于15分钟无疲劳感无关节痛活动时无关节痛或关节无压痛无关节或腱鞘肿胀血沉（魏氏法）女性小于30mm／小时，男性小于20mm／小时。符合五条或五条以上并至少连续2个月者为临床缓解第32页/共102页疾病缓解下列情况不能认为病情缓解活动性血管炎心包炎胸膜炎肌炎近期无原因的体重下降或发热第33页/共102页特殊类型RA缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴可凹性水肿综合征（RS3PE）回纹性风湿症（Palindromicrheumatism）Felty综合征并发淀粉样变性恶性RA第34页/共102页缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴可凹性水肿综合征（RS3PE）

SyndromeofRemittingSeronegativeSymmetricSynovitiswithPittingEdema（RS3PE）临床表现为对称性腕关节、屈肌腱鞘炎及手关节的急性炎症，伴手背部可凹性水肿肘、肩、髋、膝、踝及足关节可受累RF阴性第35页/共102页回纹性风湿症

（Palindromicrheumatism）反复发作的急性关节炎，数小时内迅速波及多个关节好发于手指、腕、肩及膝关节所有症状在数小时或数天内完全消退实验室检查和X线均正常，滑膜液及滑膜组织无RA急性期的特征性改变50%的患者在初次发作的多年之后发展为持续性滑膜炎，并出现RA的特征性表现

第36页/共102页Felty综合征关节炎脾肿大中性粒细胞减少多伴有淋巴结肿大、贫血、血小板减少、发热及体重减轻。

第37页/共102页并发淀粉样变性RA并发淀粉样变性常见于RA晚期淀粉样物质沉积于脾脏、肾、胃肠道及全身小血管等部位肾活检或肠粘膜作病理诊断预后不良的征象。第38页/共102页恶性RA是RA严重临床症状之一系由免疫复合物介导的血管炎临床表现与结节性多动脉炎相似病情危重，需大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗预后不良。

第39页/共102页诊断要点—鉴别诊断骨性关节炎痛风银屑病关节炎强直性脊柱炎其他结缔组织病其他：感染性和反应性关节炎等第40页/共102页足第41页/共102页痛风X线表现第42页/共102页第43页/共102页银屑病关节炎第44页/共102页第45页/共102页强直性脊柱炎X线特点第46页/共102页骨关节炎第47页/共102页骨关节炎X线表现第48页/共102页治疗原则迅速给予NSAIDs缓解疼痛和炎症尽早使用DMARDs，以减少或延缓骨破坏。防止关节破坏，保护关节功能，最大限度的提高患者的生活质量，是最高目标第49页/共102页治疗方案—药物治疗NSAIDsDMARD/SAARD/免疫抑制剂糖皮质激素植物药第50页/共102页NSAIDs具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与传统的NSAIDs比，能明显减少胃肠道不良反应其他不良反应：肾脏、外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝损害等剂型、剂量个体化避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，只有在一种NSAIDs足量使用1—2周后无效才更改为另一种不能更改病程和预防关节破坏第51页/共102页第52页/共102页第53页/共102页治疗方案---DMARDs较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药(SAARD)有改善和延缓病情进展作用一般首选甲氨蝶呤第54页/共102页第55页/共102页第56页/共102页糖皮质激素迅速减轻关节疼痛、肿胀。在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，剂量视病情而调整。小剂量能缓解多数患者的症状，可作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或疗效不满意时的短期措施须纠正单用激素的倾向，应同时服用DMARDs。第57页/共102页糖皮质激素激素治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用；治疗过程中，注意感染、补充钙剂和维生素以防止骨质疏松

关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节功能。但一年内不宜超过3次伴关节外损害及Still病者用常规剂量第58页/共102页植物制剂雷公藤

青藤碱白芍总甙第59页/共102页其他治疗生物制剂TNF-α单克隆抗体（infliximb）人可溶性TNF受体融合蛋白（Etanercept）干细胞移植基因治疗第60页/共102页RA的外科治疗滑膜切除术人工关节置换术其他软组织手术关节融合术第61页/共102页心理和康复治疗教育注重心理治疗治疗方案的选择和疗效评定应结合患者精神症状的改变

第62页/共102页治疗策略治疗时机非常重要推荐首选甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹

视病情可单用或选用两种或两种以上的DMARD联合治疗

为防止疾病复发原则上不停药第63页/共102页DMARDs联合用药方案MTX+柳氮磺吡啶MTX+羟氯喹（或氯喹）MTX+青霉胺MTX+金诺芬MTX+硫唑嘌呤MTX+植物药早期DMARDs联合治疗是减少致残的关键第64页/共102页治疗中注意！经治疗后的症状缓解，不等于疾病的根治近期有效不等于远期有效DMARDs可以延缓病情进展，但亦不能治愈RA为防止病情复发原则上不停药，但可依据病情逐渐减量维持治疗,直至最终停用。第65页/共102页预后大多数患者病程迁延头2-3年致残率较高，3年内关节破坏达70%积极、正确治疗使80%以上的患者病情缓解只有少数患者最终致残第66页/共102页影响预后的指标尚无准确预测预后的指标，通常认为：男性比女性预后好发病晚者较发病早者预后好起病时关节受累数多，或病程中累及关节数大于20个预后差持续高滴度类风湿因子阳性、持续血沉增块、C反应蛋白增高、血中嗜酸性粒细胞增多均提示预后差第67页/共102页影响预后的指标有严重周身症状（发热、贫血、乏力）和关节外表现（类风湿结节、巩膜炎、间质性肺病、心包疾病、系统性血管炎等内脏损伤）预后不良短期激素治疗症状难以控制或激素维持剂量不能减至10mg/日以下者预后差未接受合理治疗者预后差第68页/共102页自体外周血CD34＋细胞移植治疗难治性RA第69页/共102页自体外周血干细胞移植（APBSCT）无需寻找HLA配型相合的供者不发生GVHD第70页/共102页可接受APBSCT治疗的疾病风湿免疫病：RA、SLE、SSc、APS、DM、JRA、坏死性血管炎、自身免疫性肺动脉高压、冷球蛋白血症等神经系统疾病：MS、重症肌无力、肌萎缩侧索硬化血液病：自溶贫、ITP、Evans综合征、免疫性中性粒细胞减少症其它：炎性肠病、自身免疫性糖尿病等第71页/共102页

目前的最新技术

利用ClinMACS进行CD34+细胞的分选及富集，可获得高纯度的CD34+细胞（中位值98%），CD34+细胞回收率可达70%，且T细胞亚群可被动的去除3--5个对数级。第72页/共102页我院病例入选标准年龄≤60岁常规治疗方案无效或病情反复发作的、难治性免疫性疾病无严重的不可逆性内脏器官受损骨髓造血功能正常无严重药物过敏史无活动性感染第73页/共102页APBSCT干细胞动员及采集动员方案：CTX4g·2d G-CSF5ug/Kg·d皮下注射干/祖细胞采集：血细胞分离机采集单个核细胞(其中富含CD34＋细胞)。通常连续采集2-4次，以保证分选后CD34＋细胞总量>2×106/kg，必要时应行第二次动员。第74页/共102页预处理CTX＋ATG＋MP方案

CTX50mg/kg/d×3-4d ATG30－40mg/Kg.d×3d MP1g×3dCTX＋TBI＋MP方案

TBI4Gy（分2－3次进行）

CTX50mg/kg/d×4d MP160mg×3d第75页/共102页干细胞回输采集物在37℃水浴下快速复温，10-30min内快速回输。G-CSF5ug/kg·d，WBC降至最低点时用，直到中性粒细胞>1.0×109/L。第76页/共102页造血重建中性粒细胞升至0.5×109/L的时间为10.9±4.8天(5-19天)；血小板计数升至20×109/L的时间为12.5±7.4天(3-21天)；2例SLE患者血小板并未降至20×109/L；应用G-CSF的天数为11.8±5.7天(6-20天)。第77页/共102页在造血功能重建后，通过流式细胞仪检测1、3、6、9、12个月时CD3、CD4、CD8、CD19、CD28+CD45RA/CD45RO等细胞百分比可见细胞免疫功能逐渐恢复。第78页/共102页并发症病毒感染：风疹EB病毒CMV病毒ATG血清病样反应G-CSF骨痛第79页/共102页APBSCT成功的关键选择合适的病例回输足够的干细胞保证严格的无菌造血和免疫重建前感染的控制第80页/共102页APBSCT治疗免疫病存在的

主要问题自身免疫病与血液病治疗机制的不同：前者针对自身抗原产生的免疫异常，后者针对肿瘤细胞。移植后自身抗原依然存在，重建后的免疫细胞对自身抗原的免疫耐受性如何尚不清楚。移植后的干细胞所携带的易感基因并未去除。第81页/共102页F/29，7年多种免疫抑制治疗无效青霉胺＋金制剂

MTX＋SASP＋羟氯喹

MTX＋CyAMTX＋来氟米特第82页/共102页移植前后ACR核心指标评分ACRCoreSetPBSCT前评分(PBSCT前年数)PBSCT后7-65-43-21动员后回输后随访6m疼痛关节数26282628004肿胀关节数24242224434病人对疼痛评估7988433病人对病情活动总体评估7877433医生对病情活动的总体评估6676433病人身体情况评估62.1459.1460.263.835.331.632CRP12.314.59.513.12.11.91.6ACR指标<20<20<20<20>20>50>50第83页/共102页移植前后DAS28评分比较第84页/共102页基因治疗种系基因治疗体系基因治疗局部基因治疗全身基因治疗第85页/共102页种系基因治疗将正常基因导入遗传病患者的生殖细胞从而使其后代不再患遗传病。如能在受精卵细胞分化之前对其遗传修饰，这种改变将存在于包括生殖细胞在内的所有细胞并能传代。第86页/共102页体系基因治疗将正常基因导入患体者内，该基因不能传给下一代。分为：直接基因治疗（将DNA略加修饰或包裹后直接注射入患者体内）间接基因治疗（通过载体携带目的基因感染受体细胞）第87页/共102页局部基因治疗：以小鼠白细胞病毒（MuLv）为载体导入IL-1RacDNA兔膝关节炎滑膜中，可持续表达6周，发生抗关节炎症反应。全身基因治疗：体内：静注载有sTNFRI或IL-10基因的腺病毒载体，可改善小鼠的胶原诱导的关节炎。缺点为抗原性消失快，基因表达有限。体外：将载有IL-1Ra和sTNFRI的逆转录病毒在体外转录小鼠造血干细胞，再将此干细胞输回小鼠体内，发现转入的基因能长久、高水平表达，而达到抗炎效应。第88页/共102页图1、局部基因转移(a)

第89页/共102页图2、局部基因转移(b)第90页/共102页首例RA基因治疗

1996年7月美国匹斯堡医学中心对一例68岁患严重RA患者在关节置换前试用基因治疗：第一掌指关节中分离滑膜细胞—体外培养—半数细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1RacDNA，半数未转录基因细胞用于对照—双盲、随机将等量转录和为转录细胞注入患者同一手的2-5四个受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。第91页/共102页我科RA基因治疗的研究工作应用逆转录病毒和腺病毒载体。通过逆转录病毒载体将hIL-1β基因导入关节腔内，成功建立了兔关节炎模型。腺