糖皮质激素治疗肾脏病

糖皮质激素治疗肾脏病第1页/共68页肾上腺皮质激素糖皮质激素皮质醇可的松氢化可的松盐皮质激素醛固酮氮皮质激素雄激素雌激素(球状带)(束状带)(网状带)肾上腺皮质类固醇激素的分类第2页/共68页各种肾上腺皮质类固醇激素结构第3页/共68页糖皮质激素－免疫抑制剂的历史

第4页/共68页糖皮质激素的历史

1885年，Addison的研究解释了肾上腺的重要性1932年，Cushing确定以肾上腺功能亢进为特征的一种疾病(CushingSyndrome)1935年，瑞士化学家鲁齐卡(Ruzicka)用胆固醇合成第一个甾体激素睾酮;普强公司（辉瑞）推出第一个商品化肾上腺皮质提取物.发现可的松可缓解Addison’sDisease。

1939年，美国化学家马克尔从植物洋菝葵中提取出皂苷元，并用简单工艺将皂苷元转化为孕酮，再用简单工艺将其转化为睾酮和雌酮。可的松从肾上腺皮质提取出来。第5页/共68页糖皮质激素的历史

1943年，美国生化学家李卓皓和美国实验生物学家H．M．埃文斯合作，提取出纯促肾上腺皮质激素（ACTH）。1944年，肯德尔(E·C·Kendall)等人发现肾上腺皮质激素(可的松类)的结构和生理作用。1949年，亨奇(P·H·Hench)发现可的松治疗风湿性关节炎的奇妙效果。

该药的抗炎作用的发现改变了整个医学治疗的面貌，标志着一个新的药物治疗时代的开始。（每公斤药物达20万美元，仍无法满足临床治疗的需要。）

1950诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献。第6页/共68页

1950诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献：

肯達爾

EdwardCalvinKendall(1886—1972)

美國羅切斯特梅歐診所（MayoClinic）

賴希斯坦因

TadeusReichstein

(1897—1996)

瑞士巴塞爾大學

亨奇

PhilipShowalterHench(1896—1965）

美國

羅切斯特梅歐診所（MayoClinic）

糖皮质激素的问世－一个新的治疗时代的开始第7页/共68页

1950年诺贝尔生理/医学奖获奖者:

EdwardC.Kendall；TadeusReichstein；PhilipS.Hench1948-50年代，用于风湿病（关节炎）的治疗糖皮质激素的问世－一个新的治疗时代的开始第8页/共68页糖皮质激素类药物发展的历史

“制药工业史上空前未有的、最大最集中的研究活动”50年代早期，糖皮质激素对哮喘和皮肤病的效果得到肯定。1953，普强公司（辉瑞）向市场推出氢化可的松1957年，普强公司（辉瑞）推出甲基泼尼松龙1960s年，细菌学家彼德森(Peterson)等通过生物转化－少根霉菌－在C-11位上引入了一个氧原子，在化学合成方面实现突破。此后，大多数皮质激素类药物，均采用各种甾体皂苷元为原料，经微生物氧化方法大量生产（1973年全球甾体产量达1500吨）。以甾体激素药物合成为基础，不断推出不同类别＆不同剂型激素，包括抗炎药、计划生育药、中枢兴奋药、降压药等，均得益于甾体激素合成的研究。

奥地利科学家威兹曼(F·Witzmann)说:过去50年对甾体的研究，可以说是制药工业史上空前未有的、最大最集中的研究活动。第9页/共68页糖皮质激素分泌的调节

下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴（HPA）

CRHACTHGCHPA轴的特点：

节律性分泌正负反馈长短负反馈参与免疫反应、内分泌－免疫网络

第10页/共68页糖皮质激素的特征24小时的生理分泌节律,早8点最高,午夜12点最低特殊的生物学活性作用 特殊组织内合成 释放到血液中:作用于远端靶器官.

(通过与白蛋白、转运蛋白结合以及有活性的游离状态存在)

第11页/共68页代谢方面：糖皮质激素的功能是保持经常有足够数量的葡萄糖存在以维持脑的活动。糖代谢:升高血糖蛋白代谢:负氮平衡脂肪代谢:脂肪重新分布水,电解质代谢:储Na排Ca其他方面：

对血细胞的影响,对循环系统的影响,在应激反应中的作用糖皮质激素作用糖皮质激素的生理作用第12页/共68页糖皮质激素的作用

糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、免疫抑制等药理作用第13页/共68页糖皮质激素的临床应用指征

肾上腺皮质功能减退－激素缺乏的替代治疗抗炎免疫抑制激素分泌过多第14页/共68页糖皮质激素的临床应用

肾上腺皮质功能减退自身免疫性疾病器官移植变态反应性疾病（哮喘）和COPD

急性脊髓神经损伤心脏手术体外循环的预处理和其他大型手术感染性疾病（感染中毒、TB胸膜炎）休克肿瘤其它第15页/共68页免疫介导引起的肾脏疾病

Immune-InducedrenalDiseases肾小球肾炎或肾病(GN，原发性，继发性):

急性(AGN)；急进性；(RPGN)

慢性(CGN)间质性肾炎(IN，原发性，继发性)：

急性(AIN)，慢性(CIN)

急进性(RPIN)?

血管炎：(原发性，继发性)MA,WG

等第16页/共68页需免疫抑制治疗的常见肾小球病变

ImmunosuppressiveTherapy:GlomerularDiseases

原发性微小病变型肾病(MCD)局灶节段性硬化(FSGS)膜性肾病(MN)膜增殖性肾炎(MPGN)新月体肾炎(CN)部分系膜增殖性肾炎

(MsPGN)某些IgA肾病继发性

狼疮性肾炎(LN)

系统性血管炎(SV)

如

MPA，WG

新月体肾炎(CN)

其它：SS，HSP，RA第17页/共68页糖皮质激素作用机制的回顾经典途径（基因调控途径）非基因水平调控途径膜受体（mGR）依赖途径第18页/共68页经典途径（基因调控途径）直接转录调控－GRE间接转录调控－NF-kB,AP-1转录后水平调控剂量依赖，低剂量有效起效慢，数小时－数天第19页/共68页非基因调控途径非受体依赖，大剂量起效（>200mg强的松），Ca++、Na-H、eNOS等起效快，数秒至数分钟冲击治疗的可能机制第20页/共68页非经典途径受体依赖途径其它：低亲和膜受体受体功能不全和功能低下第21页/共68页糖皮质激素的作用机制胞浆中的激素受体（cGR）介导

1、GC-GR复合物调节基因转录——经典途径

2、1GC-GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体糖皮质激素作用机制第22页/共68页糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制－经典途径皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE

糖皮质激素

反应分子BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.第23页/共68页受体介导的非基因作用1、cGR在未与GC结合时，与HSP90等胞浆蛋白结合以复合物的形式存在于细胞浆中，这些胞浆蛋白就可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路中的一些激酶，这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin-1，改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA，合成花生四烯酸2、大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合酶（eNOS），促进NO的合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎的作用Acutecardiovascularprotectiveeffectsofcorticosteroidsaremediatedbynon-transcriptionalactivationofendothelialnitricoxidesynthase.NatMed2002;8(5):473-9第24页/共68页受体介导的非基因作用受体介导的基因转录调节作用：起效需要一定时间，至少需要数小时到数天GC-GR复合物介导的非基因作用：快速起效,数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用糖皮质激素作用机制第25页/共68页GC与cGR复合物结合后：－形成GC-GR复合物，启动了经典的基因调节作用－Src等蛋白的释放产生了即刻的生物效应这两者是各自独立的过程受体介导的非基因作用第26页/共68页

创伤、休克等GRH靶细胞对GC的反应性GRL无显著变化大剂量GCGRL病情改善大剂量GC作用模式第27页/共68页大剂量糖皮质激素和低亲和力受体研究背景生理及应激浓度GC的作用由GRH介导(GRH的Kd为

10-8

10-9

M)病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等)GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效糖皮质激素作用机制第28页/共68页GR功能不全与GRL正常情况下，只要一半GR与GC结合就已能满足机体的需要药理剂量的GC主要通过低亲和力GR（GRL）而发挥作用GR显著减少时，GC只能通过GRL发挥作用，所以需要大剂量GC第29页/共68页细胞膜介导的生化效应激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应Nongenomicactionsofsteroidhormones.NatureReviewsMolecularCellBiology.2003;4:46-55糖皮质激素作用机制第30页/共68页大剂量甲强龙快速起效的生化效应FrankButtgereit研究小组于1998年提出了一项新的假说：认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为：

大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+

浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持这个假说已为许多后续研究所证实Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions.Steriodtreatmentofrheumaticdiseasesrevisted.ArthritisRheum1998;41:761-7糖皮质激素作用机制第31页/共68页糖皮质激素分子结构微小改变，如蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质致糖尿病效应需肝脏转化作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力C1=C2双键结构C11羟基基团C6甲基基团C9氟化

对其作用会产生很大影响第32页/共68页HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F

糖皮质激素的基本结构及变异C6甲基化：

亲脂性,快速到达作用靶位

组织渗透,靶器官浓度高

迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构：

糖皮质激素作用

盐皮质激素作用加强抗炎活性C11位羟基化：

才具有抗炎作用

若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效C9位氟化：

抗炎活性

对HPA轴的抑制

肌肉毒性同时增加疗效和副作用第33页/共68页HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙强的松

O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基强的松龙第34页/共68页HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙强的松

O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基强的松龙C6甲基化：亲脂性,快速到达作用靶位组织渗透,靶器官浓度高

迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构：

糖皮质激素作用

盐皮质激素作用加强抗炎活性C11位羟基化：

才具有抗炎作用

若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效第35页/共68页甲基强的松龙HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松

糖皮质激素的基本结构及变异HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3C6甲基化：

亲脂性,快速到达作用靶位;

组织渗透,靶器官浓度高;;迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构：

糖皮质激素作用

盐皮质激素作用加强抗炎活性第36页/共68页FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基强的松龙C6甲基化：

亲脂性,快速到达作用靶位

组织渗透,靶器官浓度高

迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化：

抗炎活性

对HPA轴的抑制

肌肉毒性同时增加疗效和副作用第37页/共68页甲强龙的分子结构特点及优势C1=C2双键－增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6甲基化－迅速起效，

糖皮质激素活性增加C9未氟化

－HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化

－使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3第38页/共68页临床使用：选择合适的糖皮质激素药物作用持续时间（小时）糖皮质激素作用盐皮质激素作用等效剂量（mg）血浆半衰期（分钟）短效可的松8-120.80.82530

氢化可的松8-12112090中效

强的松12-3640.8560

强的松龙12-3640.85200甲强龙12-3650.54180长效

地塞米松36-5420-3000.75100-300

倍他米松36-5420-3000.6100-300第39页/共68页中效激素：甲强龙/美卓乐美卓乐对HPA周的一直作用弱，服药24小时后即恢复正常第40页/共68页长效激素：地塞米松等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时间达48小时之久第41页/共68页

糖皮质激素抗炎作用比较皮质激素抗炎强度等效剂量氢化考的松120强的松45强的松龙45甲强龙54氟羟强的松龙54贝他米松250.75地塞米松250.75第42页/共68页糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较糖皮质激素盐皮质激素活性氢化考的松2强的松2强的松龙1甲强龙0氟羟强的松龙0倍他米松0地塞米松0

潴钠

高血压水肿心衰

排钾

代谢性碱中毒

肌无力第43页/共68页受体亲和力比较：甲强龙

最高皮质激素和肺部受体的亲和力氢化考的松100强的松5强的松龙220甲强龙1190氟羟强的松龙190贝他米松710地塞米松540BaxterRousseau-Humanfœtallung第44页/共68页常用糖皮质激素药理学特性比较

1、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的作用《培训手册》*datafromPNUfile2、美卓乐比强的松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力JAllergyClinImmunol19893、美卓乐比强的松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis1991氢化可的松强的松强的松龙美卓乐去炎松比塞米松2℃状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受体亲和力10052201190190710第45页/共68页糖皮质激素对HPA轴的抑制皮质激素对HPA轴的抑制作用HPA轴抑制时间(天)氢化考的松11.25–1.50强的松41.25–1.50强的松龙41.25–1.50甲强龙51.25–1.50氟羟强的松龙52.25贝他米松503.25地塞米松502.75第46页/共68页糖皮质激素的药代动力学强的松龙60mg/日，分3次服用，白天时血浆浓度维持在20~30mg/dl，90%GCR饱和，次日早晨几乎降为0。IVMEP，次日早晨激素血浆浓度可达40mg/dl所以选择激素时要考虑到药物的药代动力学特点

Syntheticglucocorticoidinthetreatmentofconnectivetissuediseases.NipponRinsho.1999;57:425美卓乐vs强的松（龙）第47页/共68页糖皮质激素的半衰期(血浆和生物)

激素血浆半衰期(H)生物半衰期(H)短效(8-12H)可的松氢化可的松0.51.3-2.08-128-12中效(18-36H)强的松强的松龙去炎松甲强龙1.01.9-3.53.3+1.3-3.118-3618-3618-3618-36长效(36-54H)地塞米松倍他米松1.8-3.55.0+36-5436-54第48页/共68页药物清除147101316192225283134404346495255586164677073767910.90.80.70.60.50.40.30.20.10MethylprednisolonePrednisolone时间(天)药物清除百分比%美卓乐vs强的松（龙）药物清除由于酶的激活，强的松龙的清除随着用药时间的延长而增加，而甲泼尼龙无此现象结论：由于强的松龙的复杂的药代动力学特性，要获得预期的浓度而估计剂量是非常困难的当同时用雌激素治疗时情况会变得进一步复杂化(绝经后女性)JClinPharmacol:1997第49页/共68页剂量与游离的GCS的关系159131721252933374145495357616569737780706050403020100MethylprednisolonePrednisolone使用剂量(mg)强的松龙在用药量10mg以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性，而甲泼尼龙无论剂量如何均无剂量依赖性游离的活性GC强的松龙在治疗剂量范围显示出与血浆蛋白结合的非线性关系：在药代动力学上有显著的剂量依赖性变化甲泼尼龙在治疗剂量范围：1-1000mg时显示与血浆蛋白结合的良好线性关系美卓乐vs强的松（龙）第50页/共68页穿透血脑屏障的能力依次为：甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松穿透血脑屏障的能力穿透血脑屏障所需时间*甲泼尼龙(甲强龙)30分钟－6小时地塞米松24小时－72小时KennethJ,Murray,M.D.,Ph.D.CurrentTrendsintheManagementofPrimaryBrainTumors神经外科杂志学1996第51页/共68页糖皮质激素的用药原则适当的给药方法合适的种类恰当的剂量适时逐渐减量注意禁忌症第52页/共68页免疫介导的肾脏疾病的治疗原则

Immune-InducedRenalDiseases:PrinciplesofTreatments

应有及时、正确的诊断(临床、病理、功能诊断)正确、合理的免疫治疗方案(常规疗法,冲击疗法)综合治疗措施(免疫抑制,抗血小板,抗凝,支持…)治疗方案个体化重视并发症的治疗(ARF,感染，出血等)注意药物不良反应良好的心理指导第53页/共68页肾小球病变诊治的一般原则

GENERALPRINCIPLESINTHEMANAGEMENT应用皮质激素/免疫抑制剂治疗，大多数常见类型的肾小球肾炎均有不同程度的疗效。在确定治疗方案之前，肾科医生需要权衡免疫抑制剂治疗的利弊。医生往往祈求理想的治疗方案，即用药少、疗程短、效果好（缓解率高、预防病情进展）。但实际上这是很不现实的。对大多数慢性肾小球肾炎来说，需要长期治疗，对疾病病情并非“治愈”，而是“控制”。第54页/共68页肾小球病变诊治的一般原则

GENERALPRINCIPLESINTHEMANAGEMENT如果肾小球肾炎病情很重，难以防止其发展为ESRD，则过长的免疫抑制剂治疗对患者并无益处。同时，要认真观察皮质激素/免疫抑制剂的不良反应必要时可监测药物浓度(如环孢素A和他克莫司)。第55页/共68页肾病免疫抑制治疗的原则

PrinciplesofImmunosuppressiveTherapyInRenalDiseases

适应症要准：何种病症？始量要足:剂量多大？疗程要够：

疗程多长？减量要慢：

减量多慢？何症？何时？联合用药：

如何联合？何症？何时？治疗方案个体化：何症？何时？何量？多长？合理应用冲击治疗:何症？何时？何量？多长？第56页/共68页MP冲击治疗是皮质激素治疗的特殊手段

极短时间内超过通常口服剂量20倍的用量，其作用快速、强大，充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，抑制细胞因子、粘附分子和趋化因子等炎症介质的释放，使炎症反应可以控制；直接诱导淋巴细胞凋亡，减少抗体形成冲击疗法激素疗法血浆中激素浓度对比(pg/dl)1.000500100501091236912369AMNPMMNAM20mg20mg20mgPSL第57页/共68页MP冲击治疗是皮质激素治疗的特殊