α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座

α-葡萄糖苷酶抑制剂陆彩鹏11101054α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第1页内容糖尿病及其治疗α-葡萄糖苷酶抑制剂不同来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂的研究现状前景展望α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第2页引言糖尿病(DM，DiabetesMellitus）是一个多病因代谢疾病，其特点是餐后高血糖，餐后高血糖是因为胰腺β-细胞分泌胰岛素降低或胰岛素敏感性降低所引发，高血糖能深入抑制胰腺分泌胰岛素，降低胰岛素调整外周组织葡萄糖吸收能力，伴随因胰岛素(Insulin）分泌及作用缺点引发糖，脂肪和蛋白质代谢紊乱[1]。伴随患糖尿病时间延长，造成眼、肾、神经、血管和心脏等组织器官慢性并发症，以致最终发生失明、尿毒症、脑中风、心肌梗塞等，最终危及生命[2]。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第3页临床观察统计证实，糖尿病并发症高发是造成死亡主要原因，其死亡率也上升到继心脑血管病，肿瘤之后第三位。糖尿病因其病因复杂，并发症多，治愈率低，成为国内国际一大医学难题，被世界卫生组织(WHO）称为不死癌症。世界卫生组织公布统计数字表明，全球共有1．5亿糖尿病患者(2型糖尿病患者占90%以上，其中我国现有糖尿病患者多万人，仅次于美国，居全球第二），预计到2025年将突破3亿[3，4]因为糖尿病患者大量增加，糖尿病治疗已经成为全球性卫生保健问题。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第4页连续高血糖引发并发症是糖尿病患者致残、致死主要原因，所以保持正常水平血糖并预防糖尿病并发症十分主要。当前，治疗糖尿病药品主要有胰岛素(INS)及其类似物，胰岛素分泌促进剂，INS增敏剂等[5]，虽都能到达短期内降糖目标，但久用这类药品会加速胰岛组织老，损害身体各种器官，诱发并发症。α-葡萄糖苷酶抑制剂是治疗糖尿病新路径。20世纪九十年代以来，已经有阿卡波糖，米格列醇，伏格列波糖三个α-葡萄糖苷酶抑制剂应用于临床。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第5页1.糖尿病及其治疗1.1糖尿病分类胰岛素依赖型糖尿病(I型)

约占糖尿病患者10%非胰岛素依赖型糖尿病(Ⅱ型)

约占90%α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第6页1.2糖尿病治疗

I型糖尿病是因为胰岛受损或先天缺点引发，对这类患者只能经过补充胰岛素（如肌肉注射或口服）方式加以治疗，但久用这类药品会加速胰岛组织老化，损害身体各种器官，诱发并发症。

Ⅱ型糖尿病(NIDDM）治疗长久目标是长久稳定血糖使其处于正常水平，预防各种并发症。理想血糖水平是3.3-5.6mmol/L，餐后血糖水平不超出10mmol/L[6]。当前惯用食疗，口服降糖药或胰岛索治疗，见表1。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第7页表1：Ⅱ型糖尿病治疗路径药品类别作用机理药品效果与副作用胰岛素（INS）分泌促进剂磺酰脲(SU)类，如：格列美脲；非磺酰脲类如瑞格列奈该类药品可与胰腺β-细胞上调整蛋白(也称SU受体）结合，特异性阻滞胰岛β-细胞上ATP敏感性钾通道，使膜去极化，促使电压依赖Ca2+通道开放，引发胞浆内Ca2+浓度升高，从而增加胰岛素分泌和释放。降血糖活性很好，口服吸收快，但可引发低血糖，粒细胞降低以及心血管等不良反应。α-肾上腺素受体拮抗剂，如：咪格列唑有靶受体阻滞作用亦能抑制胰岛细胞上ATP敏感性钾通道，胰岛细胞上亦有咪唑啉结合位点。使空腹血糖和餐后血糖降低，不良反应有腹泻、腹胀等，这类药还可引发高血压，故其应用受到一定限制。升血糖素样肽一1(GLP-1）GLP-L由肠道L-细胞合成并分泌，进餐时由肠道释放，本品断裂物可强有力地促进INS分泌。血糖浓度高时刺激胰岛素分泌，但在低血糖期则不会，能够使葡萄糖水平和餐后胰岛素反应正常化，其缺点是必须注射，而长久皮下注射可降低体重。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第8页药品类别作用机理药品效果与副作用胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类化合物，如曲格列酮、罗格列酮本类药因能增强胰岛素作用，纠正糖及脂质代谢异常，降低空腹及餐后血糖井能改进高糖毒性，治疗时不引发体重增加及低血糖而受人注目。能改进胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。但曲格列酮等有肝毒性等不良反应，至今其不良反应机理还未搞清。β3-受体激动剂，如：乙醇胺类和苯氧丙醇胺类药品β3-受体主要参加机体脂肪分解和产热过程。β3-受体激动剂可显著降低白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织胰岛素受体数，改进高血糖及高胰岛素血症，对肥胖型糖尿病作用效果好。这类药品对胰岛素分泌没有影响，因而患者并不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏，即对受体靶组织敏感性降低，造成胰岛素不能充分发挥作用。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第9页药品类别作用机理药品效果与副作用改进脂肪代谢物如：奥林司他Orlistat脂肪分解增强和长链脂肪酸氧化加速，可使葡萄糖氧化减弱及糖原异生增加，这是餐后血糖升高原因之一，游离脂肪酸分泌增强则是胰岛素抵抗主要原因。该类药品用于改进肥胖症患者脂肪代谢。治疗糖尿病性肥胖症方面也发挥着主要作用。但有文件报道Orlistat可能与直肠癌产生相关。钒化合物，如：麦芽酚氧钒钒酸盐化合物在体内外都有类似于INS特征，在脂肪组织和骨骼肌刺激葡萄糖吸收，糖原合成和葡萄糖氧化酵解，降低食物吸收。钒过氧化物还是氧钒有机配合物口服后都含有降糖能力。不过，其较低胃肠道吸收率限制了它们深入临床研究。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第10页药品类别作用机理药品效果与副作用影响碳水化合物吸收药品α-葡萄糖苷酶抑制剂，如：阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇抑制小肠上段α-葡萄糖苷酶，阻断碳水化合物分解成单个葡萄糖，未分解碳水化合物抵达小肠中下段，并使得这些部位α-葡萄糖苷酶抑制剂活性增加，分解碳水化合物成单个葡萄糖并吸收入血。当前主要有3个α-葡萄糖苷酶抑制剂用于临床。它们能够使血糖平稳且迟缓地维持在一定水平。这类药品对Ⅰ，Ⅱ-型糖尿病均适用。能够单独使用，也可与磺酰脲类，双胍类或胰岛素联合使用，降低后者用量。其主要不良反应为腹部不适，胀气，排气等消化道反应。双胍类，如：二甲双胍主要经过增强外周组织糖无氧酵解，增加组织细胞对糖利用。抑制肝糖原异生及肝糖生成，抑制或延迟肠壁细胞对葡萄糖摄取从而降低餐后高血糖。能降低餐后高血糖，改进组织对INS敏感性，如增强INS与其外周组织受体亲和力，降低胰岛素抵抗，促进葡萄糖摄取和利用。胰岛淀粉蛋白类似物减慢胃肠道排空及对营养物质吸收，也可能是降低食物诱发胰高血糖素释放。当前处于Ⅲ期临床研究中。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第11页药品类别作用机理药品效果与副作用NO合成酶抑制剂如氨基胍能选择性地抑制诱导型一氧化氮合酶(NOS），阻止白细胞介素-1(IL-1）诱导胰岛素分泌不足，减轻糖尿病引发血管机能障碍。主要缺点是短期和长久不良反应发生率较高，而且用一个生长因子进行长久治疗做法尚存疑问。胰岛素及其类似物如赖脯胰调整糖代谢，填补机体胰岛素不足。可填补机体胰岛素分泌不足，但长久使用使胰岛机能钝化，产生依赖性。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第12页2.α-葡萄糖苷酶抑制剂碳水化合物α-葡萄糖苷酶抑制剂寡糖及二糖主要成份是淀粉，麦芽糖和蔗糖。淀粉和蔗糖(双糖）均不能直接被肠壁细胞吸收。单糖2.1α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机理小肠上皮绒毛膜刷状缘上α-葡萄糖苷酶作用α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第13页2.2

α-葡萄糖苷酶抑制剂筛选方法

2.2.1PNPG法[17]2.2.2葡萄糖氧化法[18，19]

2.2.3高血糖动物筛选模型α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第14页PNPG法

以PNPG为底物测定中草药提取物或降糖活性成份对α-葡萄糖苷酶抑制活性大小,从中草药中筛选强活性降糖活性因子是当前最惯用、最经典筛选方法。

这一筛选方法建立为α-GI体外筛选奠定了基础,被公认对α-GI研究含有里程碑式意义。筛选过程经济、快捷,并可进行体外直接筛选,所以,这一筛选模型尤其适合用于α-GI初步筛选。

因为该模型只能筛选到对麦芽糖酶有强活性抑制类药品,无法筛选到同时对α-淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶等α-糖苷酶含有抑制作用α-GI,更是无法直接评价筛选得到降糖物质在体内药效作用。所以。该方法筛选得到α-GI假阳性率高、体内外活性差异较大或体内活性低、临床效果不理想。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第15页葡萄糖氧化法以淀粉、蔗糖、麦芽糖等α-葡萄糖苷酶直接水解物为底物筛选模型详细筛选过程与以PNPG为底物筛选模型基本相同,只是所用底物不一样。含有以下优点:(1)含有PNPG底物筛选模型经济、快捷,可在体外进行筛选等优点;(2)筛选得到α-GI靶向作用详细,作用机制确切。α-淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶等α-葡萄糖苷酶是体内碳水化合物消化吸收关键酶,其作用底物分别为淀粉、蔗糖、麦芽糖等。假如一个物质抑制α-淀粉酶水解淀粉、或抑制蔗糖酶水解蔗糖、或抑制麦芽糖酶水解麦芽糖,则该物质就含有对应酶抑制活性;假如同时含有2种或2种以上酶抑制作用,则该物质就含有2种或2种以上对应酶抑制活性;(3)与PNPG底物筛选模型相比,假阳性率较低。另外,这种筛选模型还含有定向筛选特点。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第16页基于上述优点,第二代酶-抑制剂筛选模型是一个行之有效筛选方法。即使早已经有从人胰腺和唾液中成功分离纯化出α-淀粉酶报道,但因为其材料起源有限,无法形成规模化生产,价格极其昂贵。所以,近年来以淀粉、蔗糖、麦芽糖为底物酶-抑制剂筛选模型所使用α-淀粉酶大多为猪胰型酶,蔗糖酶、麦芽糖酶等,其它α-葡萄糖苷酶大多起源于酵母。猪、酵母遗传型存在差异造成它们所表示酶也必定有差异。这一事实使该筛选模型无法做到与糖尿病患者体内情况完全一致,也无法直接评价α-GI体内药效,最终还需要高血糖动物做药理试验研究。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第17页高血糖动物筛选模型思绪:首先构建高血糖动物模型,然后将待筛样品注射或灌胃该动物模型,经过观察动物血糖浓度改变评价该样品药效作用大小,最终进行作用机制和作用靶位研究。其主要包含四氧嘧啶、肾上腺素、氨基葡萄糖等所致动物高血糖模型和原发性糖尿病小鼠(NOD小鼠)模型。采取该筛选模型筛选药品突出困难是:试验周期长,耗资大[15]、化合物用量大、难度大,无法做到同时进行上百种中草药或其成份筛选,更不能说明其作用有效成份及作用特定靶点。但含有检测方法比较深入细致、结果相对可靠等优点。所以基于高血糖动物模型方法不太适合大量筛选要求,但可用于深入生物活性验证。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第18页3.不一样起源α-葡萄糖苷酶抑制剂微生物来源阿卡波糖米格列醇伏格列波糖来源于天然产物陆生动植物海洋生物化学合成产物天然产物或微生物发酵产物为母体,经过化学半合成方法α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第19页3.1微生物起源阿卡波糖1977年，德国拜尔企业在游动防线(Actinoplanes)SE50，SE82和SE18代谢产物中提取出近似低聚糖(寡糖）抑制α-葡萄糖苷酶活性物质[20]。经过深入研究，德国拜耳(Bayer）企业1990年在欧洲和拉丁美洲推出了第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂——阿卡波糖(Acarbose），商品名拜糖平[21，22]。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第20页阿卡波糖（图1-1）是一个低聚糖(假性四糖），它由一个不饱和环多醇，一个脱氧己糖和一个麦芽糖组成。其中不饱和环多醇起主要抑制作用，它能有效抑制淀粉酶，糖感酶及糖基转移酶活性[23]。动物试验结果表明，阿卡波糖延缓了肠道内多糖，寡糖或双糖降解使来自碳水化合物葡萄糖降解和吸收入血速度变缓，从而降低了餐后血糖升高，使餐后平均血糖值下降。阿卡波糖也能阻止或降低糖耐量低减者餐后血糖，主要用于防治Ⅱ型糖尿病。在老年糖尿病人中，阿卡波糖能够经过增加胰岛素敏感性而起到控制餐后高血糖和改进HbA1C(糖化血红蛋白）含量作用[24]。另外LillianaC.等人经过临床研究发觉，阿卡波糖能够经过调整胰岛素及性激素水平治疗胰岛素分泌过多患者粉刺和多囊卵巢综合症[25]。PeterS.等人报道阿卡波糖对先天性高血糖反应控制有良好疗效[26]。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第21页YamagishiS.等报道阿卡波糖能够经过改进甘油三酸酯水平，改进体重和血管收缩压，从而阻止Ⅱ型糖尿病患者发生心肌梗塞。因为阿卡波糖能经过延缓碳水化合物水解改进餐后高血糖并增加胰岛素敏感性，这与非酒精脂肪肝炎(NASH）和胰岛素抵抗有病理方面联络，经过临床试验YamagishiS.等人初步证实了阿卡波糖对NASH疗效，所以，阿卡波糖治疗NASH是一条很有希望路径[27]。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第22页米格列醇米格列醇（图1-3）发觉过程：1966年野尻酶素（Nojirimycin，图1-2）作为第一个葡萄糖环上氧原子被氮原子所取代葡萄糖相同物被发觉[29]。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第23页米格列醇是第二代α-葡萄糖苷酶抑制剂，它是1-脱氧野尻霉素衍生物，其主要化学成份为N-羟乙基-1-脱氧野尻霉素(图1-3)。它对α-葡萄糖苷酶、蔗糖酶和葡糖淀粉酶有强效抑制作用，与第一代α-葡萄糖苷酶抑制剂相比，米格列醇在小肠内几乎能被完全吸收，而且副作用更小。它经过抑制碳水化合物水解从而降低餐后血糖波动，因而降低了低血糖症发生，并降低餐后胰岛素水平[31]。FischerP等研究表明，米格列醇能够经过作用于病毒外壳组成成份，从而阻止病毒参加CD4后期连接，证实其是艾滋病病毒体外表示和合成一个潜在抑制剂[32]。JohnstonP等报道，米格列醇能有效反抗餐后高血糖症，同时能降低餐后高胰岛素，高血糖，高胆固醇症，同时还能预防微动脉扩张，是预防糖尿病并发症好选择[33]。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第24页伏格列波糖1984年，有效酶素产生菌StreptomyceshygroxcopicusUar.limoneus被报道能产生对猪小肠麦芽糖酶(IC50=2.2μm）和蔗糖(IC50=0.049μm）有抑制活性有效醇胺(Valiolamine，图1-4）经过化学合成最终得到了比有效醇胺有更强抑制活性衍生物伏格列波糖（图1-5）在相同体系下，其对麦芽糖酶和蔗糖酶IC50值为0.015μm，0.0046μm[34]。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第25页伏格列波糖由Takeda企业1994年在日本上市。它是由有效霉素产生菌发酵得到。主要作用是抑制饭后高血糖升高，还能够预防糖尿病并发症发生和发展，不良反应主要为腹胀和排气。YoshimiY等人报道伏格列波糖能降低颈动脉扩张恶化，可能成为Ⅱ型糖尿病人一个抗动脉粥样硬化药[35]。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第26页三种含有ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂作用药品对糖代谢影响α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第27页伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶,在碳水化合物消化最终一步,抑制双糖降解为单糖,对淀粉抑制作用较小。阿卡波糖它主要竞争抑制小肠上皮刷状缘葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺ɑ-淀粉酶,阻止ɑ-1,4糖苷键水解,延缓淀粉和蔗糖消化吸收。米格列醇含有更广泛抑制作用,其原因可能是米格列醇与葡萄糖结构更为相似,更易靠近酶活性中心。它对各种ɑ-葡萄糖苷酶都有强烈抑制作用,其中对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶抑制效率最高。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第28页三种ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂临床疗效比较α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第29页从表3看,服用阿卡波糖和伏格列波糖均能够使空腹血糖及餐后血糖降下来,但在治疗前和治疗后4周,阿卡波糖组和伏格列波糖组空腹及餐后血糖差异不显著,治疗后8周,空腹及餐后血糖差异无显著性,但餐后2h血糖则以阿卡波糖组为低(p<0.05)。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第30页从表4可看出,服用阿卡波糖和伏格列波糖后,HbA1c值都有所下降,从统计学角度看差异不显著。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第31页临床证实,服用这三类药后,绝大多数Ⅱ型糖尿病人均可出现餐后血糖水平降低,糖基化血红蛋白含量降低,空腹血糖及脂肪水平和所需胰岛素有时也会降低效果,但各类数值降低程度因药种类、服用剂量和个体差异而有所不一样。抗糖尿病药品很长时间只有磺酰脲类和双胍类两大类,但服用这些药品多于60%病人餐后血糖水平仍会升高。治疗餐后血糖水平药品有meglitinides(一个胰岛素促分泌素)类repaglinide和Inslispro(胰岛素类似物Amylin(一个胰岛淀粉多肽)类似物,但这些药品中,服用repanlinide会引发体重增加及低血糖,服用Inslispro后糖基化血红蛋白未得到改进,而当前使用这三种ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂则防止了以上副作用,并降低了低血糖危险,对肝、肾功效也无显著不良影响,但因为糖类物质抵达大肠,会出现腹部不适、胀气、排气等不良反应。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第32页3.2天然产物起源陆生动植物天然植物性食物和传统草药在降血糖、糖尿病防治中发挥着主要作用,是α-葡萄糖苷酶抑制剂主要起源。然而与合成性药品相比其组分和作用机制复杂。利用生物导向判定、色谱、质谱等分析技术证实含有α-葡萄糖苷酶抑制剂样作用植物化学物主要包含多糖、酚类物质、生物碱、糖苷、皂甙、植物固醇等。高小平等对126种中药经水煮醇沉提取,进行α-葡萄糖苷酶抑制活性筛选,其中24种中药提取物能显著抑制α-葡萄糖苷酶活性,而大黄、山茱萸、赤芍、五倍子这4种提取物对葡萄糖苷酶和蔗糖转化酶抑制活性显著强于阿卡波糖。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第33页Phuwapraisirisan等从木橘叶子中发觉了新物质an-

hydromarmeline,aegelinosidesA和B,这系列肉桂酰苯乙胺类化合物为α-葡萄糖苷酶抑制剂家族添加了新种类。Jong-Anurakkun等从中国芦荟中分离出来aloeresinA含有显著抑制葡萄糖苷酶,鼠小肠蔗糖酶和麦芽糖酶作用。Lee等从菲律宾楠叶子中提取出2种酰化黄酮醇单鼠李糖苷类物质,其对α-葡萄糖苷酶半数抑制浓度分别为6.1μmol/L和1.0μmol/L。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第34页海洋生物张立新等对采自青岛沿海33种海洋无脊椎动物乙醇粗提物进行了活性筛选。结果有10种含有不一样程度α-葡萄糖苷酶抑制活性其中海筒螅、海燕、刺参和毛蚶粗提物表现出较强活性。张哲等从钝顶螺旋藻中分离纯化出一个带有共轭体系多羟基酯类化合物。对α-葡萄糖苷酶含有较强抑制效果。Kim等从红藻Grateloupiaelliptica中提取出两种溴代苯酚—2,4,6-三溴苯酚和2,4-二溴苯酚。它们对α-葡萄糖苷酶,鼠小肠蔗糖酶和麦芽糖酶都有较强抑制作用。Saludes等从起源于西澳大利亚海域两种海绵中提取出含有α-葡萄糖苷酶抑制活性阿拉伯树胶糖醇和木糖醇类似物,这也是首次在海洋无脊椎动物中发觉这类物质。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第35页3.3化学合成产物尽管从天然物质中分离抑制剂研究进行很多,不过因为原料稀少,所以这类物质极少能够进入到工业化生产阶段。有鉴于此,人们以天然产物或微生物发酵产物为母体,依据天然抑制剂结构进行修饰,能够加强对酶亲和特异性,起到更强抑制作用。经过化学半合成方法得到了各种抑制剂,如伏格列波糖(voglibose),是将发酵产物井冈霉烯胺与,3-二羟基丙酮反应,形成薛夫氏碱,随即还原制得,反应中氨基和仲氨基形成脱水缩合键与天然假性寡糖类α-葡萄糖苷酶抑制剂有所不一样,因为其分子中不含有糖苷键,与天然产物相比,对水解酶类、酸和碱都很稳定。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第36页Brazdova等合成出来一系列1,2-环己二甲酸类化合物。这类化合物共同特点是有两个羧基和一个羟基,这对抑制活性非常主要。不一样取代基决定了化合物对α-或者β-葡萄糖苷酶含有不一样选择抑制活性。Wu等合成出来一系列含有羟基、羟甲基和杂原子环异甜菊醇类化合物。结果发觉这类化合物含有中等到强烈葡萄糖苷酶抑制活性,其中一吲哚衍生物抑制活性最强,可作为合成葡萄糖苷酶抑制剂前体物质。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第37页4.前景及展望治疗肥胖症其它药品结合治疗糖尿病治疗艾滋病，癌症α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第38页4.1其它药品结合治疗糖尿病

α-葡萄糖苷酶抑制剂是治疗糖尿病新路径。药理学上对于糖尿病治疗目标是经过控制患者高血糖而延迟或阻止糖尿病及其并发症发生。大多数2型糖尿病患者都有胰岛素缺点和胰岛素抵抗，普通来说，前者表现为餐后高血糖，后者表现为空腹高血糖。现有治疗糖尿病方法主要经过注射胰岛素和口服降糖药，口服降糖药主要有磺酰脲类降糖药，双胍类降糖药和α-葡萄糖苷酶抑制剂。研究表明，长久单一治疗有很大不足：胰岛素仅能替换补充胰岛素分泌不足，使急性并发症病发率得以控制而不能根治；磺酰脲类降糖药，双胍类降糖药如二甲双胍(metformin），噻唑烷二酮(thiazolidinediones），吡格列酮(piglitazone）主要作用于空腹高血糖，对餐后高血糖作用有不足。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第39页4.2治疗肥胖症

而长久注射胰岛素和磺酰脲类降糖药，双胍类降糖药会加速胰岛组织老化，损害身体各种器官，诱发并发症。与之相比，α-葡萄糖苷酶抑制剂能够使血糖平稳且迟缓维持在一定水平，并有效阻止并发症发生。所以，α-葡萄糖苷酶抑制剂与其它药品结合治疗糖尿病等代谢疾病已成为医学领域新热点。在开发α-葡萄糖苷酶抑制剂之初希望经过抑制糖吸收而取得减轻体重效果,虽在动物试验中得到证实,但使用常规量人并未发觉减轻体重效果.汇报称内脏脂肪型肥胖患者,在内脏脂肪/皮下脂肪比改进同时糖代谢、高胰岛素血症也会得到改进,α-葡萄糖苷酶抑制剂是否可对特殊类型肥胖患者作为新治疗药品,还有待今后研究。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第40页4.3

治疗艾滋病，癌症α-葡萄糖苷酶抑制剂在治疗糖尿病方面有独特疗效。近年来，伴随对其深入深入研究，发觉其可能成为新型治疗艾滋病，癌症，肥胖症药品，α-葡萄糖苷酶抑制剂为这些疾病治疗开拓了新思绪。有报道表明，部分α-葡萄糖苷酶抑制剂在抗病毒上有一定作用。如：米格列醇能够经过作用于HIV病毒外壳组成成份阻止病毒与CD4后期连接，从而抑制HIV(艾滋病病毒）体外表示和合成，起到抗HIV作用；体外试验证实，糖苷酶抑制剂还能够经过扰乱HBV病毒(乙型肝炎病毒）包膜而阻止其形成和分泌。α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第41页参考文件[1]MuhammadS，MuhanmadJ，SyedH，etal.Inhibititionofα-glucosidasebyOleanolicacidanditssyntheticderivatives.Phytochernistry.,60(3):295-299[2]张惠芬.实用糖尿病学(第二版）[M].北京:人民卫生出版社.[3]ZimmetP,AlbertiK,Shaw,J.Globalandsocietalimplicationsofthediabetesepidemic.Nature.,414:782-787[4]李治州,许激扬,陈代杰.氧化葡萄糖酸菌转化制备米格列醇关键中间体.工业微生物,,32(I):45-48[5]张翠欣,王中孝.降糖药研究进展[J].中国医学杂志.,37(5):328-330[6]王姮.糖尿病综合治疗[J].北京医学,16(14):219-223[7]MichaelT,SheehanM.CurrentTherapeuticOptionsinType2DiabetesMellitusAPracticalApproach[J].ClinicalMedicine&Research.,31(3):189-200[8]ZimmermanBR.Sulfonylureas[J].EndocrinolMetabClin.1997,26:511-522[9]金方,扬世霆.胰岛素给药研究近期进展[J].国外医学·药学分册.1999,26(3):166[10]赵圣印.糖尿病治疗药研究进展[J].国外医药·生化药制剂分册.1999,20(3):130[11]MarthaM,DianaL.Managingdiabeteswith“AgentOral”[J].Nursing,34(3):36-40[12]韩莹,屠树滋,王秋娟.疗糖尿病药品研究进展[J].中国新药杂志,,9(7):442-448[13]AliceY,ChengI,GeorgeF.Oralantihyperglycemictherapyfortype2diabetesmellitus[J].CanadianMedicalAssociationoritslicensors,,172(2);213-226[14]岳振峰,陈小霞,彭志英.α-葡萄糖苷酶研究现实状况与进展[J].食品与发酵工业,,6(3):63-67[15]DongL,NamK,SangL.2,2-Diphenyl-1-picryldrazylHydrate,astableFreeRadical,Isα葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第42页anα-GlucosidaseInhibitor[J].Bio.Pharm.Bull.,24(6):727-728[16]何素婷,许激扬,陈代杰.含有α-葡萄糖苷酶抑制作用抗糖尿病药品[J].工业微生物.,33(1):43-49[17]PierreC,RolandR.Tremblay.p-Nitrophenol-α-glucopyramosideassubstrateformeasurementofmaltaseactivityinhumansemen.TheJournalofClincalChemistry,1978,24:208-211[18]VioletG,JohnH.Comparisonoftheglucoseoxidasemethodforglucosedeterminationbymanualassayandautomatedanalyzer[J].JorurnalofpharmacologicalandToxicologicalmethods,,44(3):543-546[19]刘志峰,李萍,李慎军等.5种中药体外α-葡萄糖苷酶抑制作用观察[J].海南中医杂志,,23(1):41-42[20]陈代杰编著.微生物药品学[M].上海:华东理工大学出版社,1999[21]韩莹,屠树滋,王秋娟.疗糖尿病药品研究进展[J].中国新药杂志,,9(7):442-448[22]BalfourJA,McTavishD.Acarbose:anupdateofitspharmacologyandtherapeuticuseindiabetesmetlitus[J].Drugs,1993,46(6):1025[23]ClaudiaB,ChristianA,ErwinS.Acarbose,aPsuedoligosaccharide,IsTransportedbutNotMetabolisedbytheMaltose-MaltodextrinsystemofEscherichiacoli[J].Journalofbacteriology,1999,181(8)112α葡萄糖苷酶抑制剂专家讲座第43页[24]JeanLC,AvrahamK,RamoG,etal.Aninternationalstudyontheefficacyofanα-glucosidaseinhibitortopreventtype2diabetesinapopulationwithinpairedglucosetolerance:rationale,design,andpreliminaryscreeningdate[J].Diabetescare,1998,21(10):1720-1725[25]LillianaCiotta,AldoE.Calogeroetal.Clinical,endocrineandmetaboliceffectsofacarbose,anα-glucosidaseinhibitorinPCOSpatientswithincreasedinsulinresponseandnormalglucosetolerance[J].HumanReproduction,,16(10):2066-2072[26]PeterS.Acarboseandidiopathicreactivehypoglycemia[J].HormRes.,60(4):166-167[