第十七章-抗帕金森病药

第十七章-抗帕金森病药第一页，共27页。第二页，共27页。抗帕金森病药帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹（paralysisagitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。继发性（帕金森综合症）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。第三页，共27页。主要症状：静止性震颤肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起。第四页，共27页。病因学说：多巴胺（DA）学说（公认）兴奋性神经毒性学说氧化应激和自由基学说线粒体功能障碍学说支持此学说大体三方面①死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的5-10%。②给PD补充DA或采用DA受体激动剂使病人症状缓解和减轻，从治疗学得到肯定。③采用神经毒性物质，如甲苯四氢吡啶或儿茶酚胺包括多巴胺在内的这些药物可以复制出帕金森病的动物模型。因此，DA学说是一个比较公认的学说。第五页，共27页。病变部位及发病机制基底神经节黑质纹状体DA能神经元变性坏死

DA(5-HT、GABA)

维持机体正常运动功能锥体外系相互调节、动态平衡→DA↓Ach↑锥体外系反应（帕金森病）DA↑

Ach

↓

不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach(包括组胺能神经)（—）（+）第六页，共27页。一.增强中枢DA神经功能

1.补充DA递质（L-dopa）2.激动多巴胺受体（溴隐葶）3.促进多巴胺释放（金刚烷胺）二.阻断中枢胆碱受体（本海索）总体目标是恢复DA能和胆碱能神经功能的平衡状态

除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。根据以上发病机制，提出PD治疗思路经典治疗思路第七页，共27页。研究进展

1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加DAMAO-B产生O2-，·OH加重震颤麻痹症状。第八页，共27页。新的治疗思路

以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-B和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。即从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒的问题。其它新的治疗手段如胚胎干细胞移植，基因干预治疗等，正在探索之中。第九页，共27页。一、左旋多巴及其增效剂

左旋多巴（L-dopa)药理作用与机制左旋多巴可使80％的病人症状明显改善，其中20％的病人可正常运动状态。特别初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，服药后先改善肌强直和运动迟缓，后改善肌阵颤。由于情绪好转，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。第十页，共27页。特点

①奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1~6个月后获得最大疗效。②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。③对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震颤疗效差。④抗精神病药引起的帕金森无效，为什么？原因：氯丙嗪阻断DA受体。第十一页，共27页。机制

L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。第十二页，共27页。

左旋酪氨酸（来自血液）MAO和COMT左旋多巴多巴脱羧酶多巴胺高香草酸酪氨酸羟化酶第十三页，共27页。体内过程

L-DOPA——DA口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1－3%，99%在外周经脱羧转化为DA是引起不良反应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。脱羧酶第十四页，共27页。临床应用1．帕金森病治疗广泛用于各种类型PD病人，运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效（禁忌抗精神病药解决？）病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。2．肝昏迷辅助治疗肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（伪递质）防障正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。第十五页，共27页。不良反应大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。早期1．胃肠道反应厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。2．心血管反应部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）长期治疗带来问题3．不自主异常运动如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约40~80%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。4．精神障碍

其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。第十六页，共27页。药物的相互作用VB6降低L-dopa

疗效，VB6是多巴脱羧酶的辅酶，增强L-dopa的外周不良反应。抗精神病药氯丙嗪阻断中枢多巴胺受体引起帕金森综合症。第十七页，共27页。卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。信尼麦（sinemet,心宁美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）第十八页，共27页。联合用药主要优点

1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（70~80%）第十九页，共27页。二、单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI）

司来吉兰（Selegiline）

为特异性MAO—BI。MAO

共同参与酪胺和DA的降解。近年研究发现：MAO—B在PD的发病机制中起重要作用。甲苯四氢吡啶MPTPMPP+（神经毒性）,引起神经元变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在MAO-B氧化下产生自由基。也是导致神经元变性和PD病情发展的危险因素之一。A型（外周肠道）B型（中枢）MAO-B第二十页，共27页。

因此，早期应用MAO—BI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中·OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。

第二十一页，共27页。三、其他

金刚烷胺（amantadine）机制：促进黑质—纹状体DA神经末稍释放DA。溴隐亭（bromocriptine）机制：多巴胺受体激动剂。培高利特（pergolide）机制：多巴胺受体激动剂（D1、D2受体），作用比溴隐亭强10倍第二十二页，共27页。四、中枢肮胆碱药

苯海索（benzhexol)，又称安坦Artane）机制：中枢抗胆碱作用，主要用于抗精神病药引起的锥体外系症状帕金森综合症）。第二十三页，共27页。治疗阿尔茨海默病药老年痴呆症原发性痴呆（Alzheimer’sdisease,AD)记忆力、判断力、抽象思维能力渐进性丧失。脑组织萎缩、海马和前脑基地部神经元脱失。细胞外-淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。血管性痴呆第二十四页，共27页。治疗药物胆碱酯酶抑制药----他克林，加兰他敏，石杉碱甲