肺栓塞抗栓治疗进展

肺栓塞抗栓治疗进展第1页，共61页，2023年，2月20日，星期四主要内容一、抗凝药物（1）凝血酶间接抑制药（2）香豆素（维生素K拮抗药）（3）凝血酶直接抑制药：水蛭素（略）（4）新型抗凝药二、溶栓药物（1）尿激酶（2）链激酶（3）重组组织型纤溶酶原激活剂第2页，共61页，2023年，2月20日，星期四一、抗凝药物（1）凝血酶间接抑制药普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）（2）香豆素（维生素K拮抗药）：华法林（3）凝血酶直接抑制药：水蛭素（略）（4）新型抗凝药：磺达肝癸钠、Idraparinux

第3页，共61页，2023年，2月20日，星期四肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏。普通肝素（未分馏肝素，unfractionatedheparin，UFH）

一、凝血酶间接抑制药第4页，共61页，2023年，2月20日，星期四药理作用肝素+ATIII肝素－ATIII复合物+IIa肝素－ATIII-IIa复合物ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa,XIa,XIIa,激肽释放酶和纤溶酶等增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用。第5页，共61页，2023年，2月20日，星期四2.高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用肝素+HCII肝素－HCII复合物+IIa肝素－HCII-IIa复合物HCII：灭活IIa，还可抑制V,VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放。药理作用第6页，共61页，2023年，2月20日，星期四3.促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）而产生抗血栓作用。

t-PA：可激活纤溶系统。

TFPI：目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质。4.降血脂作用药理作用第7页，共61页，2023年，2月20日，星期四在PTE中的应用根据APTT监测结果调整静脉肝素用量的方法APTT初始剂量及调整剂量下次APTT测定的间隔的时间（h）治疗前测定基础APTT初始剂量：80IU/kg静注，然后18IU/（kg.h）静滴4～6APTT<35s（<1.2倍正常值）予80IU/kg静注，然后增加静滴剂量4IU/（kg.h）6APTT35～45s（1.2～1.5倍正常值）予40IU/kg静注，然后增加静滴剂量2IU/（kg.h）6APTT46～70s（1.5～2.3倍正常值）无需调整剂量6APTT71～90s（2.3～3.0倍正常值）减少静滴剂量2IU/（kg.h）6APTT>90s（>3倍正常值）停药1小时，然后减少剂量3IU/（kg.h）后恢复静滴6用肝素如用胰岛素！第8页，共61页，2023年，2月20日，星期四不良反应及处理1.

肝素诱导的血小板减少性紫癜（heparin-inducedthrombocytopnea，HIT）

在使用肝素的第3～5天必须复查血小板计数。若较长时间使用肝素，尚应在第7～10天和14天复查。

HIT很少出现于治疗2周后。

若出现血小板迅速或持续降低达30％以上，或血小板<100×109/L应停用肝素。

一般在停用肝素后10天内血小板开始逐渐恢复。需注意HIT可能会伴发PTE和DVT的进展或复发。第9页，共61页，2023年，2月20日，星期四2.出血轻度：停药即可。重度：：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白。3.其他如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮疹和发热等。不良反应及处理第10页，共61页，2023年，2月20日，星期四低分子量肝素

（Lowmolecularweightheparin,LMWH）分子量：<7kD。来源：普通肝素分离或降解后分离得到。特点（与普通肝素相比）：

1.出血危险减少：对抗Xa/IIa活性比值增强。

2.不易引起血小板减少：对PF4的抑制作用减少。引起的出血和HIT的发生率较低，而且无需常规监测APTT，因此LMWH尚可用于院外治疗PTE。第11页，共61页，2023年，2月20日，星期四那屈肝素（nadroparin，商品名：速碧林，速避凝）用法：86anti-XaIU/kg皮下注射，1次/12h，*10天；或171anti-XaIU/kg皮下注射，1次/24h。单次剂量不超过17100IU。第12页，共61页，2023年，2月20日，星期四依诺肝素（enoxaparin，商品名：CLEXANE，克赛）用法：

1mg/kg皮下注射，1次/12h，或1.5mg/kg皮下注射,1次/24h，单次剂量不超过180mg。第13页，共61页，2023年，2月20日，星期四达肝素（dalteparin，商品名：Fragmin，法安明）用法：200anti-XaIU/kg皮下注射，1次/24h（2008ESC：用于癌症患者合并VTE的长期治疗的推荐用法,后述）；或100anti-XaIU/kg皮下注射，1次/12h。单次剂量不超过18000IU。第14页，共61页，2023年，2月20日，星期四亭扎肝素（tinzaparinum）用法：

175anti-XaU/kg皮下注射，1次/24h。第15页，共61页，2023年，2月20日，星期四1、对过度肥胖者或孕妇宜监测血浆抗Xa因子活性。2、前5～7天内亦无需监测；疗程长于7天，需每隔2-3天检查血小板计数。3、由于LMWH经肾脏清除，对于肾功能不全，特别是肌酐清除率低于30ml/min的病例须慎用。4、LMWH须至少应用5天。LMWH治疗的注意事项第16页，共61页，2023年，2月20日，星期四严重肾功能不全患者的LMWH治疗:肌酐清除率<30ml/min旧指南→监测抗Xa因子活性→维持在0.4～1.0IU/ml新指南→监测抗Xa因子活性→Bid给药0.6～1.0IU/ml，Qd给药1.0～2.0IU/ml或→选择UFH第17页，共61页，2023年，2月20日，星期四二、香豆素（维生素K拮抗药）

华法林warfarin药理作用谷氨酸残基R-羧基谷氨酸残基VitK还原酶还原型VitK氧化型VitK醌第18页，共61页，2023年，2月20日，星期四华法林warfarin体内过程给药途径：口服且吸收完全。血浆蛋白结合率：97～99.4％（因此，容易与其他蛋白结合率高的药物相互作用）达峰时间：0.5-4h代谢：肝脏（因此，可与其他影响肝药酶活性的药物相互影响）。t1/2：42-54h。排泄：肾第19页，共61页，2023年，2月20日，星期四

可以在UFH或LMWH开始使用后的1～3天加用口服华法林，初始剂量为3.0～5.0mg/d。

由于华法林需要数天才能发挥全部作用，因此与UFH/LMWH需至少重叠应用4～5天。

当连续2天测定的国际标准化比率（INR）达到2.5（2.0～3.0）时，或PT延长至1.5～2.5倍时，即可停用UFH/LMWH，单独口服华法林。华法林—用法第20页，共61页，2023年，2月20日，星期四

疗程至少为3～6个月。

危险因素短期可以消除，疗程3个月即可；

栓子来源不明的首发病例，至少给予6个月抗凝

对复发性VTE、合并肺心病或危险因素长期存在者，抗凝治疗时间应更为延长，达12个月或以上，甚至终生抗凝。

妊娠的前3个月和最后6周禁用华法林。

产后和哺乳期妇女可以服用华法林。华法林—用法（疗程）第21页，共61页，2023年，2月20日，星期四对高危病人（如髋关节置换术）安全有效。

2种方案：术前用药：术前10～14天小剂量（3mg）开始，使手术时INR在1.3～1.5，然后增加剂量，使术后3～4天INR在2.0～2.5。安全，但需多天监测，不方便。术前晚和术后第一天给药：从5mg开始，是术后4～5天INR在2.0～3.0，该法相对安全。华法林—用法（预防性用药）第22页，共61页，2023年，2月20日，星期四华法林的主要并发症是出血。INR高于3.0一般无助于提高疗效，但出血的机会增加。华法林所致出血可以用维生素K拮抗。华法林有可能引起血管性紫癜，导致皮肤坏死，多发生于治疗的前几周。不良反应及处理第23页，共61页，2023年，2月20日，星期四1、氟喹诺酮→→华法林作用增强华法林从蛋白结合位点被取代→华法林浓度↑产生VitK及凝血因子的肠道菌丛减少大多数氟喹诺酮类抗生素可抑制细胞色素P450介导的代谢，可降低华法林清除率。药物相互作用－－（增强）第24页，共61页，2023年，2月20日，星期四中华外科杂志.2007,45(11):775-777药物相互作用－－（增强）2、大环内酯→→华法林作用增强大环内酯与华法林合用后INR变化第25页，共61页，2023年，2月20日，星期四

3、阿司匹林、水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等能与华法林竞争结合血浆蛋白，使血中华法林药物浓度升高，同时此类药物本身的血药浓度也升高。4、体内维生素K含量降低，华法林作用增强。5、肝药酶抑制药：胺碘酮（可达龙）、甲硝唑、西咪替丁、丙咪嗪、异烟肼、奥美拉唑、氟康唑（800mg/d）等抑制香豆素类的代谢，使华法林作用增强。药物相互作用－－（增强）第26页，共61页，2023年，2月20日，星期四1、肝药酶诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等，加速香豆素类的代谢，减弱华法林的抗凝作用。2、增强凝血因子合成的药物：维生素K、口服避孕药。3、机制不明：西洋参、利巴韦林——需加大用量才能达到理想抗凝效果。4、其他减弱华法林作用的药物：环孢素A、硫唑嘌呤、维甲酸、双氯青霉素。药物相互作用－－（减弱）第27页，共61页，2023年，2月20日，星期四相关临床问题（1）晚期癌症患者抗凝ornot？第28页，共61页，2023年，2月20日，星期四FAMOUS研究（TheFragminAdvancedMalignancyOutcomeStudy）Kaplan-Meiersurvivalcurvesforallintent-to-treatpopulationpatientsinthedalteparinandplacebogroups.JClinOncol.2004;22(10):1944-8.

晚期癌症患者中不能改善生存率达肝素第29页，共61页，2023年，2月20日，星期四Kaplan-Meiersurvivalcurvesforthesubgroupofpatientswithabetterprognosiswhosurvivedbeyond17monthsafterrandomization.FAMOUS研究JClinOncol.2004;22(10):1944-8.

仅在预后较好的亚组能改善生存率第30页，共61页，2023年，2月20日，星期四相关临床问题（2）癌症合并VTE的患者抗凝治疗：口服orLMWH？

第31页，共61页，2023年，2月20日，星期四SurvivalinpatientswithsolidtumorsaccordingtothepresenceorabsenceofmetastaticdiseaseHR0.50(95%CI,0.27to0.95;P=0.03)HR1.1(95%CI,0.87to1.4;P=0.46)JClinOncol.2005Apr1;23(10):2123-9.能改善在发生急性VTE时尚未有转移的癌症患者的生存率Oralanticoagulant––––dalteparin———第32页，共61页，2023年，2月20日，星期四K-MEstimatesoftheProbabilityofSymptomaticRecurrentVTEamongPatientswithCancerNEnglJMed.2003,349(2):146-53.在合并急性VTE的癌症患者，达肝素比口服抗凝药更能降低复发性VTE的风险第33页，共61页，2023年，2月20日，星期四相关临床问题（3）初始抗凝治疗：普通肝素（UFH）orLMWH？第34页，共61页，2023年，2月20日，星期四AnnInternMed.2004Feb3;140(3):175-83.LMWH与UFH在治疗终末阶段（5～14天）VTE的再发率在急性PE，固定剂量LMWH与调节剂量静脉用UFH的有效性、安全性相似第35页，共61页，2023年，2月20日，星期四是一种小分子的合成戊糖，是凝血因子Xa抑制剂的代表物。磺达肝癸钠皮下注射，每天1次，剂量固定：体重不足50kg的患者用量为5mg，50～100kg的患者用量为7.5mg，超过100kg的患者用量为10mg，不需要进行凝固试验并随之调整剂量，可用于门诊治疗PTE。

三、新型抗凝药磺达肝癸钠（fondaparinux，商品名：arixtra，安卓）arixtra第36页，共61页，2023年，2月20日，星期四磺达肝癸钠（安卓）－－规格第37页，共61页，2023年，2月20日，星期四该药不引起HIT，但由于其通过肾脏排泄，禁用于严重肾功能不全（肌酐清除率小于20ml/min）的患者。Fondaparinux可用于PTE初始治疗或长期抗凝治疗。若用于初始治疗，至少使用5天（与华法林重叠4～5天），然后改为口服华法林。注意事项：第38页，共61页，2023年，2月20日，星期四也是一种凝血因子Xa抑制剂，长效，可每周1次给药。目前推荐用最小固定剂量2.5mg，皮下注射，每周1次。该药在国内尚未上市。新型抗凝药－Idraparinux

第39页，共61页，2023年，2月20日，星期四凝血酶抑制剂dabigatran

凝血因子Xa抑制剂：

rivaroxabanapixaban

目前正处于临床研究。其他新型抗凝药Dabigatran分子结构Rivaroxaban分子结构第40页，共61页，2023年，2月20日，星期四小结：PTE抗凝治疗ACCP-8第41页，共61页，2023年，2月20日，星期四小结：PTE抗凝治疗对于无明确危险因素，推荐至少3个月的VKA治疗（Grade1A）在3个月抗凝治疗后，应该评估所有患者长期治疗的风险-受益比（Grade1C）长期抗凝治疗无明确危险因素的初发患者，无明显出血风险，且有条件进行抗凝监测时（Grade1A）复发的没有明确危险因素的VTE患者（Grade1A）合并恶性肿瘤的患者，推荐在长期抗凝治疗前先给予3～6月LMWH治疗（Grade1A）对于的患者，应每隔一定周期评估每位患者继续治疗的风险-受益比（Grade1C）ACCP-8第42页，共61页，2023年，2月20日，星期四VKA的剂量调整全部治疗期间，应当调整VKA的剂量保持INR达到目标值2.5（INR的范围，2.0～3.0）（Grade1A）无明确危险因素患者，推荐在最初3个月的常规强度抗凝治疗（INR范围2.0～3.0）后，采用低强度的抗凝治疗（INR范围，1.5～1.9），同时减少监测INR的次数，而不能停止抗凝治疗（Grade1A）小结：PTE抗凝治疗ACCP-8第43页，共61页，2023年，2月20日，星期四VTE的初始治疗：推荐短程使用以下方案－皮下注射LMWH（Grade1A）－静脉注射UFH（Grade1A）－监测条件下的皮下注射UFH（Grade1A）－固定剂量的皮下注射UFH（Grade1A）－皮下注射磺达肝素（Grade1A）同时应该常规评估急性肺栓塞的患者是否适合溶栓治疗小结：PTE抗凝治疗ACCP-8第44页，共61页，2023年，2月20日，星期四初始治疗应用LMWH、UFH、或磺达肝素治疗至少5天，直至INR≥2.0并持续时间达到24小时（Grade1C）急性非大面积PE，相对于静脉注射UFH，更推荐给予LMWH作为初始治疗（Grade1A）急性大面积PE患者，由于皮下注射可能影响药物吸收以及患者可能进行溶栓治疗；因此，相对于皮下注射LMWH、Fondaparinux或者UFH，更建议应用静脉注射UFH（Grade2C）。接受LMWH治疗患者，不推荐常规监测抗Ⅹa因子水平（Grade1A）合并严重肾功能衰竭的急性PE的患者，更推荐应用UFH（Grade2C）小结：PTE抗凝治疗ACCP-8第45页，共61页，2023年，2月20日，星期四推荐从治疗的第一天便给予VKA并重叠LMWH、UFH、或Fondaparinux治疗，而不是延迟应用VKA治疗（Grade1A）小结：PTE抗凝治疗ACCP-8第46页，共61页，2023年，2月20日，星期四抗凝药物小结

第47页，共61页，2023年，2月20日，星期四（1）尿激酶（UK）（2）链激酶（SK）（3）重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）二、溶栓药物第48页，共61页，2023年，2月20日，星期四2008ESC急性肺栓塞指南推荐溶栓方案第49页，共61页，2023年，2月20日，星期四用法：UK12h方案：负荷量4400IU/kg，静注10分钟，2200IU/kg/h持续静滴12小时。UK2h方案：20000IU/kg持续静滴2h。尿激酶（UK）第50页，共61页，2023年，2月20日，星期四用法：负荷量250000IU，静脉注射30min，随后以100000IU/h持续静脉滴注24h。SK具有抗原性，故用药前需肌注苯海拉明或地塞米松，以防止过敏反应。目前临床较少应用。链激酶（SK）第51页，共61页，2023年，2月20日，星期四重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）用法：方案1：50～100mg持续静脉滴注2h

（国人推荐50mg）；方案2：0.6mg/Kg静滴15min（最大剂量50mg）。（2008ESC指南新推荐方案）第52页，共61页，2023年，2月20日，星期四在使用UK、SK溶栓时勿同时使用肝素抗凝治疗。溶栓治疗结束后（UK、SK），应每2～4小时测定1次APTT（UK、SK本身不影响APTT，此处主要用APTT评估出血风险），当其水平降至正常值的2倍以内时，即应开始规范的肝素抗凝治疗。rt-PA溶栓期间是否停用肝素无特殊要求。溶栓治疗后抗凝时机：

第53页，共61页，2023年，2月20日，星期四溶栓治疗的主要并发症为出血。最严重的是颅内出血，发生率约1～2％，发生者近半数死亡。用药前应充分评估出血的危险性，必要时配血，做好输血准备。溶栓前宜留置外周静脉套管针，以方便溶栓中取血监测，避免反复穿刺血管。溶栓治疗的注意事项：

第54页，共61页，2023年，2月20日，星期四小结：PTE溶栓治疗对所有PE患者，应进行快速的危险分层（Grade1C）明确存在血流动力学异常的患者，推荐溶栓治疗除非存在出血的主要禁忌证（Grade1B）由于可能发生不可逆性的休克，溶栓治疗应尽快实施某些高危患者，即使无低血压，如经评估出血风险较小，仍建议给予溶栓治疗（Grade2B）是否采取溶栓治疗取决于临床医生对肺栓塞的严重程度、患者预后及出血风险的评估对于大部分患者，不推荐用溶栓治疗（Grade1B）第55页，共61页，2023年，2月2