chapter10-制药工业与药品生产

本章要点药品生产的概念、特点我国制药工业的现状及开展世界制药工业概况质量管理的开展历程ISO9000:2000质量和质量管理的术浯GMP制度的概述及分类GMP的特点和内容药品生产质量管理标准及其认证管理的主要内容第二页，共八十页。第一节药品生产概述建国以来，我国制药工业从无到有，迅速开展，形成了门类齐全的药品生产体系。80年代后，在改革开放的方针指导下，制药工业一直保持着较快的开展速度，1990-2005年,我国制药工业总产值以年均18%以上高速度增长的态势，成为国民经济中开展最快的行业之一。第三页，共八十页。一、药品生产与药品生产企业(一)药品生产生产药品是指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。药品生产原料药生产阶段原料药制成制剂生产阶段第四页，共八十页。(一)药品生产1．原料药的生产〔1〕生药的加工制造〔2〕药用无机元素和无机化合物的加工制造〔3〕药用有机化合物的加工制造一、药品生产与药品生产企业第五页，共八十页。一、药品生产与药品生产企业(一)药品生产药用有机化合物的加工制造①从天然物别离提取制备②用化学合成法制备药品③用生物技术获得的生物材料的生物制品第六页，共八十页。一、药品生产与药品生产企业

(一)药品生产

2.药物制剂的生产由各种来源和不同方法制得的原料药,需进一步制成适合于医疗或预防用的形式,即药物制剂(或称药物剂型),才能用于患者。第七页，共八十页。一、药品生产与药品生产企业(二)药品生产的特点1.原料、辅料品种多，消耗大2.机械化、自动化程度要求高3.卫生洁净度要求严格4.药品生产的复杂性、综合性5.产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快6.生产管理法制化第八页，共八十页。一、药品生产与药品生产企业〔三〕药品生产企业药品生产企业类型特征:1.药品生产企业属知识技术密集型企业美国制药工业从业人员营业24.28研究17.87管理11.28生产42.54.1第九页，共八十页。一、药品生产与药品生产企业〔三〕药品生产企业

管理13.1生产37.7研究15.4营业34.5

日本制药工业从业人员第十页，共八十页。一、药品生产与药品生产企业〔三〕药品生产企业2.药品生产企业同时也是资本密集型企业；3.药品生产企业是多品种分批生产；4.药品生产过程的组织是以流水线为根底的小组生产；5.药品生产企业是为无名市场生产和定单生产兼有的混合企业。第十一页，共八十页。一、药品生产与药品生产企业〔四〕药品生产管理的法律依据世界上很多国家都采用法律方法对药品生产进行管理。?药品管理法?、?价格法?、?广告法?、?刑法?等相关法律是各国药品生产管理常用的主要法律依据。药典是具有法律约束力的药品质量规格标准的法典,?药品生产质量管理标准?也已成为越来越多国家药品生产管理的法律依据。第十二页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况〔一〕美国的制药工业20世纪60年代初期,美国就曾占世界药品生产总量的50%左右,占国际药品贸易的1/3长期以来,美国的制药工业在新药的研究开发、药品生产管理及产销量等各个方面一直处于世界领先地位。第十三页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况〔一〕美国的制药工业美国药品生产管理的成功是多方面因素促成的,主要有以下三个方面:1.拥有较好的管理环境和气氛2.有足够的压力和动力3.有雄厚的工业根底和经济实力第十四页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况

(二)日本药品生产管理概况

日本从1973年开始制定与实施GMP,比美国晚了十多年,比英国、法国、德国、瑞士等国也晚了几年。尽管如此,日本却是世界上第二个实现了GMP法制化的国家。第十五页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况

(二)日本药品生产管理概况

日本药品生产管理取得成功的因素是多方面的,包括以下几个主要方面:1.适宜的政策的实行

2.训练有素的人员

3.较强的质量意识第十六页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况

(三)我国药品生产管理概况

2004底，全国已有3731药品生产企业通过GMP认证，占原有企业数目的74%，另有1340家未通过GMP认证的企业被停产。据SFDA统计，我国现有药品生产企业4500家，药用辅料、中药饮片、医用氧等生产企业1950家。第十七页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概况2005年，我国制药企业可以生产化学原料药近1500种,总产量123.83万吨,出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的25%。位居世界第二,并有60多种原料药在国际市场上具有较强的竞争力;能生产化学药品制剂34个剂型、5000多个品种;传统中药已逐步走上科学化、标准化的道路,能生产现代中药剂型40多种,中成药品种8000多种。第十八页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概况

1995-2005年医药工业总产值

第十九页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况

(三)我国药品生产管理概况

2005年我国医药工业总产值为4627.71亿元,同比增长26.25%,医药工业销售收入达4372.77亿元,同比增长25.78%。第二十页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况

1998-2005年世界医药市场总销售额

(四)世界制药工业药品销售状况第二十一页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况(四)世界制药工业药品销售状况

各地区在世界药品市场上所占份额

地区年份北美西欧日本东欧拉丁美洲非洲亚洲（不含日本）19943130217其他国家

112002

512212348

200447.827.811.11.83.87.7

第二十二页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况(四)世界制药工业药品销售状况据世界卫生健康和制药工业市场信息机构〔IMSHealth〕统计，2005年全世界医药市场价值6020亿美元。其中占世界人口不到15%的北美、欧洲和日本占据了87.6%的世界医药市场份额；北美47%；欧洲占30%、日本占10.6%。其余12.4%的市场属于拉美4.2%及亚洲、非洲、大洋洲和中东地区占8.2%。第二十三页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况

(四)世界制药工业药品销售状况

从1994年至2004年的10年间，美国所占的医药市场份额从30%增加到2004年的47%，而欧洲却从10年前的30%下降到28％，日本从1994年的16.9%下降到11%；亚洲、非洲、大洋洲及中东地区从11.1%点上升到百分之12.4%。第二十四页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况〔五〕开展速度与新药世界药品生产与药品市场在20世纪中期加速开展,主要原因:①新药源源不断地涌现②经济全球化贸易的开展③人们医药消费水平提高第二十五页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况〔五〕开展速度与新药世界药品市场1998~2005年药品销售额平均增长率第二十六页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况〔五〕开展速度与新药2005年世界畅销药物前10名为：1.阿托伐他汀，2.氯吡格雷，3.艾美拉唑，4.氟替卡松+沙美特罗的复方制剂，5.辛伐他汀，6.氨氯地平，7.奥氮平，8.利培酮，9.兰索拉唑，10.文拉拉辛,以上药物的单个销售额均在38亿美元以上,占据世界医药市场的10%。第二十七页，共八十页。二、国内外的药品生产管理情况〔五〕开展速度与新药据统计分析，2005年全球医药市场增长的40％归功于创新产品的上市。2005年内全球主要市场中上市了30个新分子实体(NMEs)。2005年最受业界关注的上市新品包括首个全新类型的2型糖尿病治疗药，失眠药和年龄相关性湿性黄斑变性治疗药。第二十八页，共八十页。第二节药品质量管理根本概念

第二十九页，共八十页。

药品质量管理是政府、药品监督管理部门，根据法律授予的职权，根据法定的药品标准、法律、行政法规、制度和政策，对本国研制、生产、销售、使用的药品质量，以及影响药品质量的工作质量、保证体系的质量所进行的监督管理。第三十页，共八十页。一、质量管理的形成和开展〔一〕质量检验阶段特点：按照技术标准的规定，对成品进行全数检查，把合格品同不合格品区分开。〔二〕统计质量管理阶段特点：除进行成品检验把关外，还注意采用数理统计方法控制生产过程，事先发现和预防不合格品的生产。第三十一页，共八十页。一、质量管理的形成和开展〔三〕全面质量管理阶段特点：是一个组织以质量为中心,全员参与为根底及全过程的管理。管理的对象是全面的〔产品质量；工作质量〕；管理的范围是全面的〔生产制造过程；开发设计和销售效劳〕；参加管理的人员是全面的；管理质量的方法是全面的。第三十二页，共八十页。二、质量管理原那么ISO9000：2000提出的八项质量管理：①以顾客为关注焦点；②领导作用；③全员参与；④过程方法；⑤管理的系统方法；⑥持续改进；⑦基于事实的决策方法；⑧与供方互利的关系。第三十三页，共八十页。三、有关质量管理的几个概念〔一〕质量

质量(Quality)：“一组固有特性满足要求的程度〞。

如药品的“固有特性〞是指药品的有效性、平安性。而人为赋予的特性，不是固有特性如：产品的价格，产品的所有者等。第三十四页，共八十页。三、有关质量管理的几个概念〔二〕质量管理质量管理〔QualityManagement〕:在质量方面指挥和控制组织的协调活动。质量管理质量筹划质量保证质量控制质量改进第三十五页，共八十页。三、有关质量管理的几个概念〔三〕质量体系质量体系(qualitysystem)是为实施管理所需的组织结构、程序、过程和资源。质量体系的对内功能是质量管理；对外功能是质量保证。第三十六页，共八十页。第三节药品生产质量管理标准

第三十七页，共八十页。

?药品生产质量管理标准?是在药品生产全过程中,保证生产出优质药品的管理制度。我国现行的?药品生产质量管理标准?,是1998年国家药品监督管理局颁发的。第三十八页，共八十页。一、GMP制度的概述〔一〕GMP制度的由来〔1〕从适用范围角度分类GMP分类国际性质的?GMP?国家权力机构公布的?GMP?工业组织制定的?GMP?第三十九页，共八十页。一、GMP制度的概述〔一〕GMP制度的由来〔1〕按性质分类GMP分类具有法律效应不具有法律效应美国、日本WHO、制药工业

第四十页，共八十页。一、GMP制度的概述〔二〕几种GMP简介

(1)美国的GMP:美国的药品生产管理标准缩写为CGMP。CGMP的制定原那么是:通用性、灵活性、明确性。GMP于1963年首次公布,1979年公布修正，1987年又公布了第三版CGMP。美国FDA还公布了10份有关GMP的文件,其中有3份强制性执行的“条款〞,7份非强制性执行的准那么。第四十一页，共八十页。一、GMP制度的概述〔二〕几种GMP简介

(2)世界卫生组织的GMP:1969年第二十二界世界卫生大会通过“关于药品生产质量管理标准〞条文,并建议会员国采用,这是WH0的GMP第一版。现行WH0的GMP为1992年修订版。新版增加不少内容,它不仅适用于制药厂,也适用于医院制剂室。第四十二页，共八十页。一、GMP制度的概述〔二〕几种GMP简介(2)世界卫生组织的GMP新GMP在第一局部采用ISO9000族的定义并提出质量管理的根本要求:“GMP是质量保证的一局部〞、“GMP所制定的条款主要是针对消灭任何药品生产的隐患〞。这种隐患根本上有两大类:交叉污染和在容器上错贴标签而造成的混淆药物。第四十三页，共八十页。一、GMP制度的概述〔二〕几种GMP简介(3)英国的GMP:因书面为橙色,逐渐被称为?橙色指南?,1971年发行第一版,1977年发行第二版,1983年发行第三版。英国GMP具有以下特点:①影响面大;②采取一定完成的方式,为GMP书写提供了新模式;③内容全面。已被1992年欧共体GMP取代。第四十四页，共八十页。一、GMP制度的概述〔二〕几种GMP简介(4)欧洲自由贸易联盟的GMP(1992):为了解决欧洲自由贸易联盟国家之间药品贸易中的非关税壁垒,促进会员国之间的药品贸易,于1970年鉴定了“互相成认质量检查的协定〞(简称PIC)。通过相互培训药品质量监督员,相互检查制药厂,导致相互信任,从而消除壁垒,促进贸易。第四十五页，共八十页。一、GMP制度的概述〔二〕几种GMP简介(5)日本的GMP特点是:①GMP内容分为硬件、软件两大局部;②各制药厂均根据GMP要求,制定了本厂的质量管理、生产管理和卫生管理文件,对卫生管理给予高度重视;③厚生省药务局每年都出版GMP解说,进行具体指导;④1987年公布了?医疗用汉方制剂制造管理和品质管理标准?(自主标准)。第四十六页，共八十页。一、GMP制度的概述〔三〕我国的GMP1982年，中国医药工业公司制定了?GMP(试行)?1988年，卫生部于公布了我国法定的?GMP?1992年公布修订版1998年国家药品监督管理局再次公布修订版。第四十七页，共八十页。一、GMP制度的概述〔四〕GMP的特点和内容1.GMP的条款仅指明了要求的目标，而没有列出如何到达这些目标的解决方法。2.GMP的条款是有时效性的,需定期或不定期修订，新版GMP颁发后，前版GMP即废止。3.GMP强调药品生产和质量管理法律责任：4.GMP强调生产过程的全面质量管理，5.重视为用户提供全方位，及时的效劳。第四十八页，共八十页。一、GMP制度的概述〔五〕GMP的内容

硬件系统主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这局部涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理。软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、制度、方法、文件化程序、培训等，可概括为以智力为主的投入产出。第四十九页，共八十页。一、GMP制度的概述〔六〕药品生产企业质量管理标准[1998年修订]1.总那么：依据：?药品管理法?准那么：?GMP?是药品生产和质量管理的根本准那么。适用范围：药品制剂生产全过程，原料药生产中影响产品质量的关键工序。〔精制、枯燥、包装〕。第五十页，共八十页。一、GMP制度的概述〔六〕药品生产企业质量管理标准[1998年修订]2.?标准?中对人员素质的根本要求:①企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业大专以上学历;②药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任;③有关生产、检验人员培训和考核规定。第五十一页，共八十页。一、GMP制度的概述〔六〕药品生产企业质量管理标准[1998年修订]3.厂房和设施(1)厂房应按生产工艺流程及所要求的空气清洁级别进行合理布局。(洁净室区空气洁净度划分为四个级别，即100级；10000级；100000级；300000级)。(2)生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，应最大限度减少过失和交叉污染。第五十二页，共八十页。一、GMP制度的概述〔3〕最终灭菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求：①100级：大容量注射剂〔≥50ml〕的罐封。②10，000级：注射剂的稀配，滤过；小容量注射剂的罐封；直接接触药品的包装材料的最终处理。③100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。

第五十三页，共八十页。一、GMP制度的概述〔4〕非最终灭菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求：①100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的罐封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。

第五十四页，共八十页。一、GMP制度的概述②10，000级：罐封前需除菌滤过的药液配制；③100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求。第五十五页，共八十页。一、GMP制度的概述〔5〕其他无菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求：10，000级：供给角膜创伤和手术用滴眼液的配制和罐装。第五十六页，共八十页。一、GMP制度的概述(6)洁净室〔区〕的要求:①照明：300LX;②温度：18–26℃;③湿度：45%–65%;④不同洁净级别相邻之间的静压差应大于5帕;⑤洁净室〔区〕与室外大气的静压差应大于10帕。第五十七页，共八十页。一、GMP制度的概述(7)对特别类药品的规定:应有独立厂房和独立专用的空气净化系统的药品为：

青霉素类等高致敏性药品强毒微生物及芽孢菌制品避孕药品、抗肿瘤类化学药品第五十八页，共八十页。一、GMP制度的概述中药材的前期处理、提取、浓缩以及动物内脏组织的洗涤或者处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。〔8〕空气洁净级别应与生产要求一致的为：①取样室；②称量室；③备料室。第五十九页，共八十页。一、GMP制度的概述〔六〕药品生产企业质量管理标准[1998年修订](9)质量管理部门：要求各类实验室应与药品生产区分开的为：①检验；②中药标本；③留样观察室。

第六十页，共八十页。一、GMP制度的概述4.设备(1)设备的设计、选型、安装应符合生产要求;易清洗、消毒或灭菌等。(2)与药品直接接触的设备的外表不与药品发生化学变化或吸附药品。(3)生产设备应有明显状态标志、并定期维修、保养和验证。第六十一页，共八十页。一、GMP制度的概述5.物料(1)所用物料有标准，药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度，合法渠道购置,符合规定。(2)药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。(3)药品的标签、使用说明书管理第六十二页，共八十页。一、GMP制度的概述

6.卫生

(1)药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程。

(2)不同空气清洁度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。第六十三页，共八十页。一、GMP制度的概述

(3)药品生产人员应有健康档案。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口不得从事直接接触药品的生产。第六十四页，共八十页。一、GMP制度的概述7.验证药品生产验证厂房、设备设备安装确认运行确认性能确认产品验证。第六十五页，共八十页。一、GMP制度的概述

再验证：产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证的方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行在验证。第六十六页，共八十页。一、GMP制度的概述

8.文件

9.生产管理*药品生产管理、质量管理的各项制度和记录。**产品生产管理文件***产品质量管理文件*批的概念：**为防止混药采用的几点措施

第六十七页，共八十页。一、GMP制度的概述(10)制剂批的划分原那么无菌药品:大小容量注射剂:以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。粉针剂:以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。冻干粉针剂:以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。第六十八页，共八十页。一、GMP制度的概述

非无菌药品:固体、半固体制剂:在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。液体制剂:已灌装〔封〕前经最后混合的药液所生产均质产品为一批。第六十九页，共八十页。一、GMP制度的概述中药制剂:固体制剂同非无菌药品中固体、半固体制剂。液体制剂、膏药、浸膏、流浸膏:已灌装〔封〕前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。第七十页，共八十页。二、药品?GMP?认证

〔一〕?GMP?认证管理的主要内容1．认证的种类和标准认证对象是药品生产企业〔车间〕、药品。认证标准的依据是GMP、中国药典和局颁药品标准。第七十一页，共八十页。二、药品?GMP?认证

2.认证机构SFDA负责全国药品?GMP?认证工作；负责对药品?GMP?检查员的培训、考核和聘任；负责国际药品贸易中药品?GMP?认证工作。SFDA认证中心：承办药品?GMP?认证的具体工作。第七十二页，共八十页。二、药品?GMP?认证

2.认证机构省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本辖区〔注、放、生〕药品生产企业?GMP?认证的资料初审，其他制剂药品?GMP?认证及日常监督管理、跟踪检查工作。第七十三页，共八十页。二、药品?GMP?认证

3.申请认证程序(1)申请认证企业向所在地省级药品监督管理部门提出认证申请，填写?药品GMP认证申请书?，并按规定工程提交资料。(2)SFDA认证中心