青霉素的结构改造

青霉素的结构改造第1页，共17页，2023年，2月20日，星期四1、青霉素结构特点和作用机制四氢噻唑环ThiazolidineRing6-氨基青霉烷酸6-AminapenicillanicAcind6-APA酰胺侧链Acylsidechainβ-内酰胺环β-LactamRing第2页，共17页，2023年，2月20日，星期四1、青霉素结构特点和作用机制β-内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。第3页，共17页，2023年，2月20日，星期四2、青霉素使用缺点及不良反应对酸不稳定只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄对G+的活性比较高产生耐药性体内作用时间短，每天至少注射两次；肌注疼痛。对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡4第4页，共17页，2023年，2月20日，星期四3、半合成抗生素通过结构改造增加稳定性降低毒副作用扩大抗菌谱减少耐药性改善生物利用度提高治疗效力改变用药途径5第5页，共17页，2023年，2月20日，星期四天然青霉素：发酵制得半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶12466第6页，共17页，2023年，2月20日，星期四3.1延长作用时间的方法与分子较大的胺制成难溶性盐，作用时间延长。–普鲁卡因青霉素、苄星西林；普鲁卡因青霉素procainebenzylpenicillin苄星青霉素benzathinebenzylpenicillin羧基酯化，延长作用时间–醋甲西林。第7页，共17页，2023年，2月20日，星期四3.2耐酸青霉素设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。青霉素V

非奈西林

丙匹西林

阿度西林phenethillinpropicillin

azidocillin第8页，共17页，2023年，2月20日，星期四3.3耐酶青霉素最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。第9页，共17页，2023年，2月20日，星期四甲氧西林第一个用于临床的耐酶青霉素。10第10页，共17页，2023年，2月20日，星期四3.3耐酶青霉素苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。在青霉素6位侧链酰胺基上引入较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺酶。第11页，共17页，2023年，2月20日，星期四3.4广谱青霉素从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。第12页，共17页，2023年，2月20日，星期四3.4广谱青霉素在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。阿莫西林

第13页，共17页，2023年，2月20日，星期四

阿莫西林(Amoxicillin)有一个手性C临床用右旋体，构型为R-构型

广谱的半合成青霉素对羟基苯甘氨酸14第14页，共17页，2023年，2月20日，星期四(3)DCC法(2)酸酐法

(1)酰氯法

4、半合成青霉素衍生物的化学合成方法以PenicillinG为原料，经青霉素酰化酶(Penicillinacylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合

第15页，共17页，2023年，2月20日，星期四Pen