芦氟沙星的生产工艺原理演示文稿

芦氟沙星的生产工艺原理演示文稿目前一页\总数五十六页\编于二十三点（优选）芦氟沙星的生产工艺原理目前二页\总数五十六页\编于二十三点第一节概述一、芦氟沙星的简介芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药，已在许多国家和地区上市。目前三页\总数五十六页\编于二十三点二、喹诺酮类药物的药理作用及作用机制抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长（药物的半衰期）,方便，口服生物利用度高目前四页\总数五十六页\编于二十三点三、喹诺酮类药物的发展历史1、作用G-：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系目前五页\总数五十六页\编于二十三点2）作用G+：吡哌酸泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市（抗菌谱有所扩大）目前六页\总数五十六页\编于二十三点3）作用G+、G-

、支原、衣原等病菌氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市（抗菌谱扩大，对G+、G-

）目前七页\总数五十六页\编于二十三点学习内容

概述1256

合成路线及其选择2258-262

主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-2704271-279芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高目前八页\总数五十六页\编于二十三点第二节合成路线及其选择合成线路分析：途经一：先合成苯并噻嗪环，再合成奎诺酮酸环，然后引入哌嗪基或形成哌嗪环途径二：先引入哌嗪基，然后形成奎诺酮酸环和噻嗪环目前九页\总数五十六页\编于二十三点一、合成路线1：（一）卤代苯并噻嗪的合成1、3-氯-4-氟苯胺为原料目前十页\总数五十六页\编于二十三点反应机理分析1目前十一页\总数五十六页\编于二十三点路线评价此工艺原料易得，但有一定量的异构体存在，使分离纯化十分困难，且收率低。目前十二页\总数五十六页\编于二十三点2、以2,3,4-三氯硝基苯为原料路线1：评价：反应条件温和，副产物较少，总收率可达54%以上，适合于工业化生产。目前十三页\总数五十六页\编于二十三点讨论：第一步发生氟代反应的区域选择性怎样分析？？硝基有强的吸电子能力，是间位定位基团，间位的电子云密度要比邻对位的高，因为亲核取代则发生在电子云密度相对较低的邻对位，同时有利于稳定稳定带负电荷的共振杂化体。这就解释了第一步的取代发生在邻对位。（kF是过量的）

目前十四页\总数五十六页\编于二十三点讨论：为何要先进行氟代后才发生缩合反应呢？苯环上的亲核反应是按加成-消除机理进行的。加成是慢，难的步骤，也是决速步骤，因为亲核试剂要加成到苯环上，破坏苯环的大共轭体系，能量高。而消除是被取代基团离去的过程，也是恢复苯环共轭体系的过程，能量要降低，是快速步骤。因而决定整个亲核反应速率的因素在第一步的亲核加成，而第二步消除对反应是基本没有影响的。其实，氟离子的离去性能并没有氯离子那么好，但离去（也是消除）是在对整个亲核取代没有什么影响的第二步进行，因而显得不重要。关键是提高加成活性。苯环上碳原子的电子云密度越低，越容易受到亲核试剂的进攻。我们知道氟的电负性要比氯的大，与之相连的碳原子电子云密度降低程度比与氯相连的大，这就是为什么要用氟取代氯的原因，这阐述了第一步的重要性。

目前十五页\总数五十六页\编于二十三点讨论：第二步缩合反应的选择性如何分析？？苯环上的电子效应一般体现为两种，诱导效应和共轭效应，且两种效应都有吸电子和推电子之分。而且这两种效应有个不同点，是诱导效应短程的，永久的效应，而共轭效应是长程的，遍及整个共轭体系的效应。邻对位受到硝基吸电子的共轭效应基本是等价的；而邻位受到的吸电子诱导效应要比对位的强。于是导致了邻位的电子云密度要比对位的还要低，更易发生亲核取代。（亲核试剂应该是定量的）

目前十六页\总数五十六页\编于二十三点路线2：评价：此工艺的总收率为35.9%，且原料成本较高，不适合于工业化生产。目前十七页\总数五十六页\编于二十三点3、以2,3,4-三氟硝基苯为原料评价：此工艺条件温和，收率较高，主要原料10-29(2,3,4-三氟硝基苯）国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。目前十八页\总数五十六页\编于二十三点（二）芦氟沙星的合成讨论：为何先要水解和氧化，才发生甲哌化反应？？目前十九页\总数五十六页\编于二十三点目前二十页\总数五十六页\编于二十三点PCl3脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%的亚砜无法除尽，此工艺的总收率约21.9%缺陷路线：目前二十一页\总数五十六页\编于二十三点改进的路线：以2,3,4-三氟硝基苯为原料。甲哌化反应在温和条件下进行，几乎不存在C9异构体，所得成品含量达到98.5%以上。总收率在32.5%，是一条适合工业化生产的工艺路线。目前二十二页\总数五十六页\编于二十三点目前二十三页\总数五十六页\编于二十三点二、合成路线2目前二十四页\总数五十六页\编于二十三点目前二十五页\总数五十六页\编于二十三点结论：目前二十六页\总数五十六页\编于二十三点学习内容

概述1256

合成路线及其选择2258-262

主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-270

芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高4271-279目前二十七页\总数五十六页\编于二十三点第三节主要原辅材料的生产工艺原理及其过程一、2,3,4-三氟硝基苯的制备1、2,6-二氯氟苯的制备目前二十八页\总数五十六页\编于二十三点2,6-二氯氟苯的制备工艺过程示意图：2,6-二氯

苯胺搅拌溶解盐酸氟硼酸盐亚硝酸钠溶液-5℃

1h40%氟硼酸搅拌

1h热分解抽滤洗涤干燥废液收率84％固体<-5

℃洗涤

2,6-二氯氟苯粗品常压蒸馏

2,6-二氯氟苯纯品温度控制作用？无水操作水乙醇目前二十九页\总数五十六页\编于二十三点（2）设备工艺流程流程目前三十页\总数五十六页\编于二十三点（3）反应条件及影响因素①为何要严格控制重氮化反应的温度？②10-39的热分解为什么在无水条件下进行？③为何10-39的热分解反应加热速度不能太快？目前三十一页\总数五十六页\编于二十三点2、2,3,4-三氟硝基苯的制备讨论：如何解释上述反应机理？？目前三十二页\总数五十六页\编于二十三点工艺流程及过程目前三十三页\总数五十六页\编于二十三点（3）反应条件及影响因素①硝化反应的温度为何控制在90度？温度超过90度会造成什么结果？②氟化反应中为何使用DMSO作为溶剂，为何不使用DMF？③氟化反应为何在无水条件下进行？？④反应过程中可能会产生哪些副产物？？目前三十四页\总数五十六页\编于二十三点二、原甲酸三已酯的制备2、反应条件及影响因素（1）配料比：氯仿：乙醇钠>1:3，为什么？？（2）反应液pH如何控制？？（3）氯仿中含有水或者乙醇钠中含有游离碱，会造成什么影响？（4）加料方式对收率的影响？？目前三十五页\总数五十六页\编于二十三点设备工艺流程图产品蒸馏套用溶剂套用目前三十六页\总数五十六页\编于二十三点三、丙二酸二乙酯的制备目前三十七页\总数五十六页\编于二十三点丙二酸钠滴加一勺烩目前三十八页\总数五十六页\编于二十三点2、反应条件及影响因素（1）反应中要严格控制碳酸钠的滴加速度，为什么？？（2）反应中逸出的废气如何处理？？目前三十九页\总数五十六页\编于二十三点四、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯的制备1、工艺原理讨论：反应机理是怎样的？？2、反应条件及影响因素参加反应的各物质均易水解，必须严格控制水分，所用设备干燥。目前四十页\总数五十六页\编于二十三点设备工艺流程图最后滴加减压精馏目前四十一页\总数五十六页\编于二十三点学习内容

概述1256

合成路线及其选择2258-262

主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-270

芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高4271-279目前四十二页\总数五十六页\编于二十三点第四节芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高一、3,4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基硝基苯的制备1、工艺原理目前四十三页\总数五十六页\编于二十三点NO2FFFFFNO2SCH2CH2OHHSCH2CH2OH+HF+3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯的制备亲核取代反应反应的区域选择性NO2FFF234电子云密度

按由小到大排列：C2

<

C4

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C3目前四十四页\总数五十六页\编于二十三点设备工艺流程图NO2FFFFFNO2SCH2CH2OHHSCH2CH2OH+HF+缓慢滴加粗品直接用于下步

反应目前四十五页\总数五十六页\编于二十三点2、反应条件及影响因素反应中的配料比如何控制？？可能会出现哪些副产物？？3、工艺流程及过程目前四十六页\总数五十六页\编于二十三点二、3,4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基苯胺的制备1、工艺原理90%以上用铁粉和氯化铵还原时，反应2h即可完成。目前四十七页\总数五十六页\编于二十三点反应机理目前四十八页\总数五十六页\编于二十三点分批加

备

工

艺

流

程

图粗品直接用于下步

反应目前四十九页\总数五十六页\编于二十三点2、反应条件及影响因素（1）3,4二氟-2-（2-羟乙基）巯基硝基苯（10-30）中硝基还原的难易如何？？（2）工业生产中一般以60-100目的铁粉为宜，为什么？？（3）还原反应开始前如何活化铁粉？？（4）铁粉的密度较大，极容易沉降，为了控制还原反应在铁粉的表面上顺利进行，如何进行控制？？目前五十页\总数五十六页\编于二十三点三、7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪的制备2、反应条件及影响因素该反应为何要在强碱NaOH条件下进行？？目前五十一页\总数五十六页\编于二十三点四、9,10-二氟-7-氧带-2,3-二氢-7H-吡啶并【1,2,3-de】-1,4苯并噻嗪环-6-羧酸乙酯的制备反应机理目前五十二页\总数五十六页\编于二十三点类似于迈克尔加成已氧亚甲基丙二酸二酯（EMME)含有乙烯基谜的结构，双键化学性质比较活泼，可与氮原子发生亲核加成，然后消除一分子乙醇即可得化合物。目前五十三页