药物流行病学研究方法详解

药物流行病学研究方法详解演示文稿目前一页\总数六十六页\编于二十三点（优选）药物流行病学研究方法目前二页\总数六十六页\编于二十三点二十世纪国外发生的重大药品不良事件2023/5/83目前三页\总数六十六页\编于二十三点2023/5/84二十世纪国外发生的重大药品不良事件目前四页\总数六十六页\编于二十三点药理学(Pharmacology):研究药物与人体相互作用的规律和机理。流行病学(Epidemiology):研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学。临床药理学和流行病学的结合带动了一个研究在大规模人群中药物的使用及效果的新领域－－药物流行病学的发展。药物流行病学（Pharmacoepidemiology）

2023/5/85目前五页\总数六十六页\编于二十三点二、药物流行病学的任务药物流行病学的主要研究任务：研制药品不良反应因果关系，判断程序图或逻辑流程图在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药使药品上市后监测方法规范化和实用化研究处方者决策因素改善其处方行为、提高处方质量通过广大用药人群对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药以社会人群为基础推广抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究成果2023/5/86目前六页\总数六十六页\编于二十三点常用的统计学基本概念药物流行病学的研究方法2023/5/87一、发病率、患病率二、相对比、构成比三、因果关联的判断标准目前七页\总数六十六页\编于二十三点一、率某现象实际发生数与可能发生某现象的总数之比，用以说明某现象发生的频率或强度，又称频率指标，具有概率意义。常以百分率、千分率、万分率或十万分率表示。计算公式为：率=×K

(3-1)式中分子是实际发生某种事件的例数，分母是发生与未发生某事件的总例数，K为比例基数，如100%，1000‰,万/万，十万/十万，等。一、率某现象实际发生数与可能发生某现象的总数之比，用以说明某现象发生的频率或强度，又称频率指标，具有概率意义。常以百分率、千分率、万分率或十万分率表示。计算公式为：K为比例基数，如100%，1000‰,万/万，等。2023/5/88目前八页\总数六十六页\编于二十三点发病率

发病率指一定时期内，特定人群中发生某病新病例的频率（速率指标）。

某病发病率＝×K

K＝100%，1,000‰，或10,000/万…

一定期间内指观察的时间长度，一般以年为单位一定期间内某人群中某病新病例数同年(期)暴露人口数2023/5/89目前九页\总数六十六页\编于二十三点患病率

患病率是指某特定时间内总人口中某病新旧病例所占的比例（频率指标）。

患病率＝×K

某时点一定人群中现患某病病例总数该时点人口数(被观察人数)2023/5/810目前十页\总数六十六页\编于二十三点图1发病率和患病率的关系

(Baker1998)目前十一页\总数六十六页\编于二十三点二、比：

1.构成比(constituentratio):事物内部某一部分占事物总体中的比重．特点：(1)各部分构成比的合计数等于１或100%．(2)事物内部某一部分的构成比发生变化时，其他部分的构成比也受到影响而发生变化．2023/5/812目前十二页\总数六十六页\编于二十三点2023/5/813目前十三页\总数六十六页\编于二十三点表2吸毒者的职业构成比（％）吸毒组（１）吸毒组（２）职业人数构成比％职业人数构成比％学生41.29学生41.18无业18359.03无业18353.82个体5417.42个体5415.88工人5317.10工人5315.59司机30.97司机339.70其他134.19其他133.82合计310100.00合计340100.00在构成比中，事物内部某一部分的构成比发生变化时，其他部分的构成比也受到影响而发生变化．例：目前十四页\总数六十六页\编于二十三点

２.相对比(relativeratio,ratio):两个有关指标之比，说明一个指标是另一个指标的几倍或百分之几．吸毒者的职业构成比（％）职业人数构成比％学生41.29无业18359.03个体5417.42工人5317.10司机30.97其他134.19合计310100.00在吸毒人员中，无业者者是工人的3.45(倍)：目前十五页\总数六十六页\编于二十三点三、联系无联系人为联系：机会与偏倚混杂的联系因果联系2023/5/816目前十六页\总数六十六页\编于二十三点因果关联的判断标准由于生物现象的复杂性，在确认因果关联时必须用流行病学判断因果关联的标准加以评判下面是较受公认的六条标准：2023/5/817目前十七页\总数六十六页\编于二十三点关联的时间顺序（Temporalrelationship）含义为：如果怀疑病因X引起疾病Y，则X必须发生于Y之前。未证明某因素出现在某疾病之前，就不能承认该因素是该疾病的原因。从暴露到发病之间时间间隔不足某病潜伏期或潜隐期者也不能视为因果关联。

2023/5/818因果关联的判断标准（1）

——时间顺序目前十八页\总数六十六页\编于二十三点因果关联的判断标准（2）

——关联的强度关联强度（Strength）即暴露与结果的关联程度反映关联强度的指标：如比值比、相对危险度、相关系数等只能说强关联比弱关联更可能是因果关联，而无法确定关联达到哪个程度便可认为是因果关联或不是因果关联2023/5/819目前十九页\总数六十六页\编于二十三点因果关联的判断标准（3）

——关联的剂量反应关系暴露于低剂量时，少数高敏感者或免疫力低下者发病，随着暴露剂量的加大，发病者越来越多，直至低敏感者或免疫力较强者也发生疾病，最后进入平台期，此关系就是病因和疾病之间的剂量反应关系（Dose-responserelationship）。

暴露和效应之间的剂量-反应关系越明显两者之间存在因果关联的可能性越大2023/5/820目前二十页\总数六十六页\编于二十三点因果关联的判断标准（4）

——关联的一致性一致性（Consistency）也称可重复性或恒定性，是指在不同的人群和时间，以不同的方法进行的某因素与某疾病间关联的研究均能观察到相同的联系。因素与疾病之间关联的一致性越好此关联成为因果关联的可能性越大2023/5/821目前二十一页\总数六十六页\编于二十三点因果关联的判断标准（5）

——关联的合理性合理性（Plausibility）包括两方面的含义：客观评价：若将发现的关联视为因果关联，在科学上应言之成理。即，与现有理论知识不相矛盾，符合疾病的自然史和生物学原理。主观评价：研究者或评价者从自身的知识背景出发，支持因果假设的把握度。科学上不具备合理性不能认可为是因果关联2023/5/822目前二十二页\总数六十六页\编于二十三点因果关联的判断标准（6）

——关联的特异性特异性的也称唯一性，含义为：某疾病（结果）只与某因素（原因）的暴露有关或某因素（原因）只引起某种疾病（结果）

因素与疾病之间关联的特异性越好成为因果关联的可能性越大2023/5/823目前二十三页\总数六十六页\编于二十三点药物流行病学的研究方法流行病学研究方法二次研究——META分析2023/5/824目前二十四页\总数六十六页\编于二十三点常规流行病学方法研究方法观察法实验法数理法描述流行病学分析流行病学病例报告生态学研究纵向研究横断面研究病例对照研究队列研究…实验流行病学临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学产生假设检验假设验证假设2023/5/825目前二十五页\总数六十六页\编于二十三点一、描述性研究分类病例报告生态学研究纵向研究（ADR监测）横断面研究2023/5/826目前二十六页\总数六十六页\编于二十三点药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告。

特点病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测→病例报告的作用较小一、描述性研究---(1)病例报告2023/5/827目前二十七页\总数六十六页\编于二十三点一、描述性研究---(2)生态学研究生态学研究描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。

2023/5/828目前二十八页\总数六十六页\编于二十三点2023/5/829目前二十九页\总数六十六页\编于二十三点一、描述性研究---(3)ADR监测常用方法自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）速报制度（expeditedreporting）药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）2023/5/830目前三十页\总数六十六页\编于二十三点国家药品监督管理局

国家药品不良反应监测中心各省市药品监督管理局、

各报告单位

药品药品医疗预防生产企业经营部门保健机构各地区ADR监测中心(专家咨询委员会)ADR监测机构及监测网示意图2023/5/831目前三十一页\总数六十六页\编于二十三点一、描述性研究---(4)横断面研究横断面研究在某个时间断面进行的调查研究,目的是为了解某个时点的现状。调查方法：普查、抽样调查…

结果描述：频率、平均数…药物利用研究中的应用药物利用回顾；用药调查2023/5/832目前三十二页\总数六十六页\编于二十三点2023/5/833目前三十三页\总数六十六页\编于二十三点二、分析性研究分类病例对照研究队列研究2023/5/834目前三十四页\总数六十六页\编于二十三点分析性研究---(1)病例对照研究以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例；以不患有该病但具有可比性的个体作为对照；搜集既往各种可能的危险因素的暴露史；测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例；统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。2023/5/835目前三十五页\总数六十六页\编于二十三点病例病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得2023/5/836目前三十六页\总数六十六页\编于二十三点对照对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群对照选择是研究成败的关键ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病2023/5/837目前三十七页\总数六十六页\编于二十三点时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象

病例对照研究示意图（Greenberg2002）研究示意图2023/5/838目前三十八页\总数六十六页\编于二十三点分析方法及统计指标（1）（1）描述性统计1）描述研究对象的一般特征：人数及各种特征的构成，如性别、年龄、职业、出生地、居住地、疾病类型的分布等。2）均衡性检验：比较病例组和对照组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组的可比性。2023/5/839目前三十九页\总数六十六页\编于二十三点分析方法及统计指标（2）（2）统计性推断：比值（odds）：某事物发生的可能性与不发生的可能性之比。比值比（oddsratio,OR）：表示疾病与暴露之间联系强度的指标。OR>1，疾病的危险度因暴露而增加，暴露于疾病之间为“正”关联；OR<1，疾病的危险度因暴露而减少，暴露于疾病之间为“负”关联；2023/5/840目前四十页\总数六十六页\编于二十三点例1：反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停病例组母亲对照组母亲有12（a）2（b）无

38（c）88（d）

50（a+c）90（b+d）

OR=a/b:c/d=13.9

2023/5/841目前四十一页\总数六十六页\编于二十三点例2母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌1966-1969年Vincent纪念医院收治7例15-22岁女青年阴道癌患者描述性流行病学提示存在分布差异——类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常这些分布的差异提示了线索——该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关2023/5/842目前四十二页\总数六十六页\编于二十三点Herbs进行了病例对照研究选病例组：8例，均经病理确诊；选对照组：每个病人配4个对照，共32个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。2023/5/843目前四十三页\总数六十六页\编于二十三点研究结果2023/5/844目前四十四页\总数六十六页\编于二十三点作者认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。OR=28.0根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。

2023/5/845目前四十五页\总数六十六页\编于二十三点分析性研究---(2)队列研究队列研究是将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。不良反应研究中，追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联2023/5/846目前四十六页\总数六十六页\编于二十三点N目标人群代表性样本Y是否时间顺序服药结局YN2023/5/847目前四十七页\总数六十六页\编于二十三点时间顺序

过去

现在

将来

历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料研究类型2023/5/848目前四十八页\总数六十六页\编于二十三点分析方法及统计指标（1）相对危险度（relativerisk,RR）是反映暴露与发病关联强度的指标，也叫危险比或率比，是暴露组的率与非暴露组的发病率之比。RR＝暴露组的率/非暴露组的率特异危险度（attributableRisk,AR）也叫归因危险度，或叫率差，是表明暴露组与对照组发病相差的绝对值，即危险特异地归因于暴露因素的程度。AR＝暴露组的率－非暴露组的率2023/5/849目前四十九页\总数六十六页\编于二十三点分析方法及统计指标（2）可信区间（confidenceintervals,CI）是对总体参数极可能落入的数据范围作概率推断。当可信度（p值）确定以后，CI愈窄，即参数估计的精度愈高，可靠性愈好。2023/5/850目前五十页\总数六十六页\编于二十三点例：氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂

不良反应与合理性用药的前瞻性观察研究对象研究现场选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院病例来源

2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人2023/5/851目前五十一页\总数六十六页\编于二十三点研究结果——ADR症状及其发生率2023/5/852目前五十二页\总数六十六页\编于二十三点研究结果——ADR症状及其发生率2023/5/853目前五十三页\总数六十六页\编于二十三点研究结果——ADR的处理与转归

两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药，两组间差异无显著性（P>0.05）两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P<0.05）两组中ADR的转归均为治愈或好转，两组间无显著性差异（P>0.05）2023/5/854目前五十四页\总数六十六页\编于二十三点研究结果——ADR影响因素影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数影响左氧氟沙星ADR发生的因素有：2023/5/855目前五十五页\总数六十六页\编于二十三点研究结果——用药合理性评价2023/5/856目前五十六页\总数六十六页\编于二十三点处理ADR的直接成本测算合理用药和不合理用药所致的ADR处理成本比较两药合理用药与ADR降低后的净成本比较ADR的经济学评价2023/5/857目前五十七页\总数六十六页\编于二十三点

从药物经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理用药，致使左氧氟沙星组抗菌药物成本高于氧氟沙星组。减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济负担实行药品统一招标可以在一定程度上降低药品价格，从而减轻患者和社会的经济负担2023/5/858目前五十八页\总数六十六页\编于二十三点概念2023/5/859目前五十九页\总数六十六页\编于二十三点三实验性研究-随机临床研究将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。2023/5/860目前六十页\总数六