生物化学与分子生物学：第二十三章 癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子

第二十三章癌基因、抑癌基因与生长因子Oncogenes,Anti-oncogenesandGrowthFactors癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因抑癌基因细胞生长因子正调控负调控产物癌基因

Oncogenes第一节细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。癌基因(oncogene)肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞癌基因的分类

病毒癌基因：(virusoncogene,v-onc)DNA病毒、RNA病毒（逆转录病毒）细胞癌基因：(cellular-oncogene,c-onc)

一、细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)：存在于生物正常细胞基因组中与病毒癌基因同源的基因，也称原癌基因(protooncogenes,pro-onc)。

原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须的，当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。

细胞癌基因的特点广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在；在进化过程中，基因序列呈高度保守性；存在于正常细胞，不仅无害，而且对维持正常生理功能、参与调节正常细胞的生长与分化；正常情况下表达水平很低，通过其产物蛋白质来体现；被激活后，发生数量上或结构上的变化时，可能导致正常细胞癌变。根据原癌基因表达产物的功能，可分为：1.蛋白激酶类，如src家族（酪氨酸蛋白激酶类）2.GTP结合蛋白类，如ras家族3.核蛋白类（DNA结合蛋白），如myc家族4.生长因子类，如sis家族5.核内转录因子，如myb家族

原癌基因的分类：存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。二、病毒癌基因病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)(一)病毒癌基因Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳氏肉瘤病毒Roussarcomavirus，RSV），研究证明它是一种逆转录病毒，在给鸡接种后诱发肉瘤。1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。RockefellerUniversity1、逆转录病毒颗粒结构

调节和启动转录LTRgagpolenv

srcLTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒表面糖蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒跨膜蛋白2、逆转录病毒基因组结构产生蛋白质p60src，酪氨酸激酶、可以使靶蛋白磷酸化？？？3、逆转录病毒的复制LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENVsrc4、逆转录病毒癌基因（v-onc)的起源目录用病毒癌基因制备cDNA探针与正常细胞杂交，出现阳性结果，表明正常细胞有病毒癌基因的同源序列

原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达癌基因？？当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。二、癌基因活化的机制1.获得启动子和（或）增强子2.染色体易位3.原癌基因扩增4.点突变

原癌基因的激活机制1.获得启动子和（或）增强子LTR（longterminalrepeat)：含有较强的启动子和增强子B细胞肿瘤染色体易位2.染色体易位染色体143.原癌基因扩增

蛋白质结构未变化，但总量大大提高基因扩增

原癌基因使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。4.点突变基因调节的改变出现新的表达产物出现过量的正常表达产物基因结构的改变出现异常、截短的表达产物

原癌基因激活的后果

生长因子生长因子受体胞内信号传导分子核内转录因子三、原癌基因的产物与功能第二节、肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

正常细胞内，抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。此类基因突变、缺失或失活，引起细胞恶性转化，导致肿瘤。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞

首先发现它与遗传性视网膜母细胞瘤（retinobla-stoma，Rb）的发生相关，是世界上第一个被克隆和完成全序测定的抑癌基因（13q14），928个氨基酸，105kD，又称p-105Rb。Rb位于细胞核内，是一种核磷蛋白，通过自身磷酸化和去磷酸化调节基因转录（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）三、抑癌基因的作用机制Rb抑癌基因的作用机制：E-2F：激活转录活性的蛋白，控制着S期的重要蛋白合成（DNA合成酶）

与人类肿瘤相关性研究得最多的一个基因，约50-60%以上的肿瘤p53均突变。

p53是G1/S检查站的分子警察（正常p53，称野生型p53），活性形式为同源四聚体．（二）P53蛋白——基因卫士P53抑癌基因的作用机制P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞调亡酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修复修复失败PCNA:Proliferatingcellnuclearantigenp21蛋白基因生长因子

GrowthFactors

第三节（自学）第23章癌基因、抑癌基因复习小结名词解释：

病毒癌基因（virusoncogene，V-onc）细胞癌基因

（celloncogene，C-onc

）

原癌基因（protooncogene）抑癌基因（anti-oncogene）（tumorsuppressorgene）细胞癌基因特点、癌基因活化的机制及结果。什么是癌基因？癌基因的分类，请举例说明。什么是抑癌基因？请举1-2个例子。（Rb基因及P53基因）思考题：选择题练习癌基因与抑癌基因1.细胞原癌基因A正常人细胞也检测到的癌基因B只在肿瘤细胞中出现C加入化学致癌物到正常细胞后才出现D是细胞经过转化才出现E感染致癌病毒才出现2.关于细胞癌基因,正确的叙述是A存在于RNA病毒中B存在于DNA病毒中C存在于正常细胞基因组中D正常细胞出现可导致肿瘤E只存在于肿瘤细胞细胞3.致癌病毒A使人体直接致癌B使正常细胞转化为癌细胞C均为DNA病毒D均为RNA病毒E含转化酶4.不属于癌基因产物的是A化学致癌物B生长因子类似物C结合GTP的蛋白质D结合DNA的蛋白质E酪氨酸蛋白激酶5.有关抑癌基因,错误的叙述是A能抑制细胞的分化B能抑制细胞过度生长C突变后可导致肿瘤形成D可诱导细胞凋亡E最早发现的抑癌基因是Rb6.有关P53蛋白,错误的描述是A其基因位于17p13,突变后可致癌B能引发修复失败的细胞程序自杀C有“基因卫士”的称号D有转录因子作用E能激活解链酶7.有关Rb基因,错误的描述是A位于13q14B是一种抑癌基因C其作用与E-2F有关D其编码蛋白为P21E突变后可导致肿瘤发生8.关于凋亡,正确的叙述是A是一种病理过程B是细胞坏死C由意外事件引起的细胞损伤造成D由基因控制的细胞自我消亡的过程E与癌基因的表达调控无关9.生殖细胞抑癌基因的突变可引起A生殖功能障碍B各种先天性的肿瘤C家族性的肿瘤易感性D后代的发育正常E家族性癌症发病率下降10.使癌基因活化的因素有A正常基因表达增强B正常基因表达减少C抑癌基因表达增强D细胞增殖、分化加强E点突变11.TheoncogenewhichcanencodeepidermalgrowthfactorreceptorisAsrcBrasCmycDsisEerb-B12.TheoncogenewhichcanencodeGTPbindingproteinisAsrcBrasCmycDsisEerb-B13.TheoncogenewhichcanencodeproteinhavingTPKactivityisAsrcBrasCmycDsisEerb-B14.Whichisn’taanti-oncogene?AP16BP53CRbDWT1EH-ras15.正常基因的异常表达可致A细胞形态改变B细胞癌变C异常表型D细胞结构与生物活性改变E细胞凋亡16.细胞癌基因可在下列情况下激活A基因发生突变B有化学致癌剂存在C有病毒感染D生长因子与DNA互相结合E受体激活17.野生型P53基因是抑制基因一定情况下,能启动细胞自杀编码蛋白有转录因子作用能抑制解链酶活性与复制因子A相互作用,参与DNA的复制与修复18.Rb基因的特点A位于13q14B含27个外显子C编码产物105KDD转录产物4.7kbE全长20kb19.Whichisoncogeneexpressionproduct?AGTPbindingproteinsBDNAbindingp