临床疗效和疾病预后研究

临床疗效研究的特点具有实验性研究的特性：对照、随机化、盲法和重复的原则研究对象具有特殊性要考虑医学伦理学问题要科学评价临床疗效当前第1页\共有73页\编于星期三\18点临床试验的伦理学问题

在流行病学实验研究工作中，研究者必须遵循下列基本的伦理学原则：①知情同意原则：研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，这就是知情同意（informedconsent）。研究对象必须签订《患者知情同意书》。

当前第2页\共有73页\编于星期三\18点临床试验的伦理学问题

②有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。③公正的原则：不论受试者地位高低、职业差异，研究者均应一视同仁，平等分配试验所带来的利益与负担。对脆弱群体，公正原则要求研究者主动保护他们的权利和福利，避免不公正待遇。当前第3页\共有73页\编于星期三\18点临床试验的主要类型

随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）是临床试验中应用最广的一种。将对象随机分为试验组和对照组，或多种比较组，分别接受试验措施和对照措施。对照组是产生试验组对象的总体人群的一个随机样本，代表性较好。但是，在实际的工作中完全随机往往难以实现。当前第4页\共有73页\编于星期三\18点临床试验的主要类型非随机同期对照试验是指对照组与试验组的对象同时进入研究，但是研究对象进入哪一组并非随机分配。这样的方法简便易行，易为研究对象和观察者所接受，有时是出于满足伦理学要求，但是这样的研究设计试验组和对照组对象的均衡性往往较差，较易影响临床试验的结论。当前第5页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计步骤及其基本原则

在开始实施一项临床试验前，应该制定周密合理的试验方案，其内容应包括试验背景、试验方案、组织和实施程序、结果评价指标和方法等。一般在临床试验开始后，没有特殊情况不能对试验方案做任何改动，尤其是在新药的临床试验中。当前第6页\共有73页\编于星期三\18点基本原则

随机、对照、盲法是临床试验的三个基本原则，在下面的临床试验设计中将分别对这些原则进行具体阐述。当前第7页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

1.明确研究目的研究要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？通常一次临床试验只解决一个问题。当前第8页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

2.确定研究对象选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准，这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。当前第9页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

一般选择研究对象需要遵循以下原则：被选对象应确能从实验中受益选择症状体征明显的对象尽可能不选孕妇作为研究对象选择依从性好的人群当前第10页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

3.选择研究现场医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多中心临床试验”。当前第11页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

4.估计样本量影响样本量大小的主要因素：①干预措施实施前后研究人群中疾病的治愈率或有效率②第Ⅰ类错误概率α③“把握度”④单/双侧检验⑤分组情况当前第12页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等当前第13页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料σ：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差当前第14页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

5.确定试验的观察期限在进行临床试验设计时必须明确观察的时间，包括研究的起点和终点。根据不同研究目的及试验本身特点，所确定的观察期限应符合疾病规律以及干预措施对机体的作用规律。当前第15页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

6.设立对照在研究干预措施的效果时，直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，而合理的对照能成功地将措施的真实效应客观、充分地识别出来，使研究者得以做出正确评价。当前第16页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

设立对照的意义：1）区分疾病的自然进程与临床治疗效果2）消除霍桑效应（Hawthorneeffect）3）克服向均数回归现象（regressiontothemean）4）消除安慰剂效应（placeboeffect）5）确定治疗的毒副反应当前第17页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

霍桑效应

是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变其行为的一种倾向，这种行为的改变与受试对象所接受的干预措施的特异性作用无关，而是一种心理、生理效应。一般，对疗效产生正向效应的影响。向均数回归

患者的某些测量指标在初试/初诊时往往处于较高的异常水平，在未给予医学干预的条件下也可能回复到正常水平，属于自然回归现象。当前第18页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

安慰剂：与试验药在外形、颜色、气味等方面相同，但不含有效成分，也无不良效应的制剂。安慰剂效应是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。因此，当以主观症状改善作为疗效评价指标时，其“效应”中可能就包含安慰剂效应，这需要合适的对照组来比较以得出科学、客观的评价。当前第19页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

设立对照的主要方式有以下几种：1）标准疗法对照2）安慰剂对照3）交叉对照4）互相对照5）自身对照当前第20页\共有73页\编于星期三\18点交叉设计试验交叉设计试验即在试验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群给予治疗措施，另一组则为对照组，治疗措施结束后，两组对换进行第二阶段试验。此类设计仍需要在两阶段试验中设立一定时间长度的洗脱期主要用于评价慢性易复发疾病，如哮喘。当前第21页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

7.随机化分组临床试验分组的原则是能保证试验组和对照组具有可比性。所谓两组具有可比性主要是指：①两组研究对象的基本特征可比；②两组研究对象对某药物或治疗方法的敏感性相同或相近。当前第22页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

常用方法（1）简单随机化（simplerandomisation）:

在临床试验中，常用的方法是随机数字表法（2）区组随机化(blockrandomisation)（3）分层随机化（stratifiedrandomisation）当前第23页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

盲法

流行病学研究中由于研究对象或研究人员对对象分组情况的了解，可能导致对真实效果判断的偏倚，可通过盲法来控制。盲法包括单盲、双盲和三盲当前第24页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

（1）单盲（singleblind）只有研究者了解临床试验分组情况，研究对象不知道自己在试验组还是对照组，一般需要给予对照组安慰剂。优点：研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障缺点：避免不了研究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡

当前第25页\共有73页\编于星期三\18点研究对象和研究观察者都不了解试验分组情况，由研究设计者安排和控制全部试验。优点：可以避免研究对象和研究者的主观因素的偏倚缺点：方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理（2）双盲（doubleblind）当前第26页\共有73页\编于星期三\18点（3）三盲（tripleblind）研究对象、观察者和资料整理分析者均不了解分组的情况，只有研究者委托人员或药物制造者知道，直到试验结束才公布分组和处理情况。优缺点基本同双盲，理论上更合理，但实际实施起来很困难当前第27页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验（opentrial），即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标的临床试验。例如，改变生活习惯（包括饮食、锻炼、吸烟等）的干预效果的观察。优点:易于设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理缺点:是容易产生偏倚当前第28页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

9、资料分析选择评价指标基本原则是：客观–即选择客观的定性或定量的指标；真实（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高的指标；可靠-即选择可靠性较高的指标；方便-即选择易于观察和测量并且易于为受试者所接受的指标。当前第29页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

常见的效果指标如下：当前第30页\共有73页\编于星期三\18点临床试验设计

保护率（protectiverate，PR）

效果指数（indexofeffectiveness，IE）

P1、P2分别为对照组发病率和试验组发病率当前第31页\共有73页\编于星期三\18点临床试验的资料处理与分析

首先将研究资料进行核对、整理，然后对资料的基本情况进行描述和分析，特别需要注意的是试验组和对照组均衡性与可比性的比较。干预措施的效果评价当前第32页\共有73页\编于星期三\18点流行病学实验偏倚的控制1.选择性偏倚2.测量偏倚3.干扰和沾染干扰：实验组或对照组额外接受了类似试验药物的某种制剂，夸大疗效沾染：对照组额外接受了实验组的药物，夸大对照组疗效4.依从性当前第33页\共有73页\编于星期三\18点第二节疾病预后研究当前第34页\共有73页\编于星期三\18点一、概述预后(prognosis)是对疾病结局的概率预测，即对发病后疾病未来过程的一种预先估计。包括生存时间和生存质量。结局：痊愈、缓解、复发、恶化、伤残、并发症和死亡等，常以发生概率表示，如治愈率、复发率、五年生存率等。当前第35页\共有73页\编于星期三\18点1.研究的目的意义

克服凭临床经验判断预后的局限性了解某种疾病的发展趋势和后果研究影响疾病预后的各种因素正确评定某项治疗措施的效果建立群体研究概念，根据概率论观点做出适度估计当前第36页\共有73页\编于星期三\18点单纯以临床经验判断预后局限性：1.病例缺乏代表性病例数的有限性病例的选择性2.临床观察缺乏系统性当前第37页\共有73页\编于星期三\18点疾病的自然史≠临床病程当前第38页\共有73页\编于星期三\18点疾病的自然史(natura1history)

是指不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。包括四个期：1.生物学发病期(biologiconset)2.亚临床期(subclinicalstage)3.临床期(clinicalstage)4.结局(outcome)当前第39页\共有73页\编于星期三\18点临床病程(clinicalcourse)是指疾病的临床期，即首次出现症状和体征，直到最后结局所经历的全过程，其中可经历各种不同医疗干预措施。可采取医疗干预措施来改变病程。当前第40页\共有73页\编于星期三\18点预后因素(prognosticfactors)影响疾病预后的因素。指患者若具备了这些条件，其病程发展即可能伴有某种结局与危险因素不同危险因素(riskfactors)是指作用于健康的人，能增加患病危险性的条件。在同一种疾病中，危险因素和预后因素可以是一致的，也可以有极大区别。当前第41页\共有73页\编于星期三\18点当前第42页\共有73页\编于星期三\18点影响预后的因素患者的机体情况疾病本身的特点患者的病情医学干预效果医院内感染社会、家庭因素当前第43页\共有73页\编于星期三\18点患者的情况机体状况：年龄、性别、营养、免疫和精神心理状况、并发症等对疾病预后有影响一般情况：如家庭的经济状况、个人文化程度与风俗习惯等也能影响预后当前第44页\共有73页\编于星期三\18点不同疾病的预后不同：感冒和肝癌同一疾病也因病程及病变程度不同而异例胃癌术后的生存率：胃癌TNM胃分期、发生部位、浸润深度、组织学类型、淋巴结转移等有关疾病本身的生物学特性：感染性疾病侵入的数量、种类、毒力、繁殖、侵袭力等。非感染性疾病癌症：癌瘤大小、倍增时间、生长部位；脑出血部位和量；心梗部位范围休克等。

疾病本身特点与病情当前第45页\共有73页\编于星期三\18点医学干预医生为改善患者疾病预后所从事的一切活动，包括筛检、诊断、治疗及为改善患者不良行为的劝告等是影响预后的重要因素，在一定的条件下，也可能起到决定性作用链霉素问世，结核性脑膜炎预后大为改观肝癌预后差，但高危人群筛检，可改善预后当前第46页\共有73页\编于星期三\18点社会与家庭因素社会经济水平、医疗保健制度、医疗设施的布局、家庭关系都会影响预后例如：公费医疗与经济困难的自费就医当前第47页\共有73页\编于星期三\18点二、疾病预后评定方法

及其指标当前第48页\共有73页\编于星期三\18点一、预后指标：1.病程短不易引起死亡的疾病用治愈率(curerate)表示预后，指经治疗后某病患者中治愈者所占的百分比。治愈率=治愈者人数/接受治疗的患者总数×100%常见：多数的传染病。当前第49页\共有73页\编于星期三\18点2.短病程易引起死亡的疾病

以病死率表示预后，指在某病患者中死于该病者所占的比例。病死率=死于该病人数/患某病的患者总数×100%常见有急性传染病、急性中毒、生存期很短的癌症、心脑血管疾病的急性期等。肉毒中毒：30~60%急性心梗：10~15%当前第50页\共有73页\编于星期三\18点3.长病程低死亡性的疾病多数的慢性非传染性疾病属于此类。病情复杂，预后多样临床表现缓解、复发、好转、恶化、死亡等预后指标即为上述各情况发生的概率当前第51页\共有73页\编于星期三\18点缓解率：病情缓解至已不再检出该病的患者数占观察患者总人数的百分比。复发率：疾病经过一定的缓解或痊愈后又重复出现的患者总数占观察患者总人数的百分比。功能丧失率：发生肢体或器官功能丧失者占观察患者总人数的百分比。其他结局，均可用百分率表示当前第52页\共有73页\编于星期三\18点4.长病程致死性的疾病如各种癌症，一般用生存率表示预后，如5年生存率等。某年生存率：是指从病程某时点起存活某年者占观察者数之百分比。当前第53页\共有73页\编于星期三\18点二、生存率分析计算方法：直接法和间接法直接法:通用公式：n年生存率(nP0)=活满n年的人数/n年内观察人数前标n为随访时间长度，后标0为观察起始点5年生存率(5P0)=活满5年的人数/5年内观察人数

当前第54页\共有73页\编于星期三\18点二、生存率分析-间接法:病例数较多时寿命表法病例数较少时kaplan-Meier曲线法寿命表法:条件概率法，最常用。根据概率论的乘法定律，先分别计算出各年的生存概率，将各年的生存概率相乘，即得出患者进入观察后活过各年的生存率(累积生存率)3P0=1P0×1P1×1P2=2P0×1P21P0=0.891P1=0.851P2=0.803P0=0.89×0.85×0.80=0.61当前第55页\共有73页\编于星期三\18点描述性指标优点：简练、概括缺点：信息少

生存曲线(survivalcurve)：是指将各个时点的生存率连接在一起的曲线图或表。当前第56页\共有73页\编于星期三\18点三、疾病预后的研究方法预后研究目的：预后的评定、预后因素的研究最佳研究方案是队列研究当前第57页\共有73页\编于星期三\18点队列研究的原理：是一种分析性的研究策略，先确定病人是否存在某因素(暴露与否),然后随访一段时间,再确定病人是否出现阳性结局。首先要确定研究因素和结局因素,并记录随访的时间。队列研究的三大要素暴露（与否）、结局、随访时间当前第58页\共有73页\编于星期三\18点1.研究因素也称暴露因素，是预后研究的主要内容。应根据专业知识，尽可能将各种可能与预后有关的因素纳入研究。当前第59页\共有73页\编于星期三\18点2.结局包括研究终点和删失研究终点可以是死亡、致残、脏器功能衰竭、疾病的缓解等。研究终点必须有明确的定义或标准结局的判断须采用盲法当前第60页\共有73页\编于星期三\18点删失(censoring)：也称“终检”

由于失访、改变治疗方案、研究工作结束等情况，使得部分病人不能随访到底，称之为删失。当前第61页\共有73页\编于星期三\18点删失数据（censoreddata）当前第62页\共有73页\编于星期三\18点3.随访时间是指从研究起点至研究终点(出现阳性结局)或删失点的时间。由于队列研究的病例入组时间不一致，各个病例从起点到达终点、删失点的时间也不同。即病例间的时间是不一致的。当前第63页\共有73页\编于星期三\18点二、疾病预后研究设计若干注意（一）队列研究的起始点起始队列（二）研究对象的来源和分组来源要具有代表性分组原则：非研究因素在二组分布应相同

（三）随访和失访防止病例失访注意随访期限、随访间隔当前第64页\共有73页\编于星期三\18点三、疾病预后因素的研究方法1.单因素研究难以全面2.多因素研究多元