恶性脑肿瘤的化学治疗

恶性脑肿瘤的化学治疗第一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六CerebrumandCerebellum第二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六流行病学趋势2005(US) 18,500* 12,760Incidence 11.47per100,000(annualrate)Adjusted5yrsurvivalrate(1995-2000) 33%adults 73%children

2ndleadingcauseofcancerdeathsinpersons<39years(USin2002)JemaletalCA:acancerjournalforclinicians55:10-30,2005.newcases

deaths(estimated)第三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六流行病学趋势每年以1.2%的速度在增加第四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六CNS原发肿瘤发病率BrainTumorFacts&Statistics©2007BrainTumorSociety第六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六FiveYearSurvivalRatesbyAgeGroupAgeSurvivalRates0-19years63.1%20-44years50.4%45-64years14.2%Over654.9%DataFrom:2002-2003PrimaryBrainTumorsintheUnitedStatesStatisticalReport.FactSheet(1973-1999data).BrainTumorRegistryoftheUnitedStatesCNS原发肿瘤五年生存率http:///factsheet/factsheet.html.第七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六转移性脑肿瘤（BrainMetastasesBM）定义：源自CNS以外组织的肿瘤发生播散，累及脑组织是成年人群最常见的颅内肿瘤，随全身肿瘤整体治疗水平提高和生存延长，脑转移瘤发生率不断上升，实体瘤患者15%-20%最终会发生脑转移。BrainTumorFacts&Statistics第八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六不同肿瘤发生闹转移的比例肺癌乳腺癌恶黑大肠肾原发灶不明小细胞非小细胞50%33%20%50%5%5%15%多发性多发性多发性单发单发混合第九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六脑转移性肿瘤的发生率VariesaccordingtoprimarysiteLung-18-64%Breast-2-21%Colo-rectal-2-12%Melanoma-4-16%Renal-1-8%Thyroid-1-10%Prostate,skin,oropharyngeal-rarelyOverallincidence6-24%第十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六CNS转移性肿瘤发生率(10倍于原发肿瘤)原发肿瘤 例数 %肺 270 48乳腺 82 15黑色素瘤 50 9结肠 26 5其他已知原发瘤 72 13未知原发瘤 61 10合计 561 100第十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六脑转移常见的部位BrainmetsmayoccurinseveralpositionsMeninges/leptomeningesBrainparenchyma(morecommon)80%incerebrum,mostlyingrey-whitematterinterface15%incerebellum5%inbrainstemResultofhaematogenousspreadMediansurvival1-2monthsifuntreated第十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ASCO2009Abstract文2068全脑放疗转移性脑肿瘤的生存率第十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ProcedureLocalRecur.DistantRecur.Neuro.DeathMediansurvival(wks)WBR50%20%50%15-20Surgery50%40%45%40Surgery+WBR10-20%20%15%40Radiosurgery+WBR15%20%25%55Radiosurgery11%23%

不同治疗模式转移性脑肿瘤的生存时间第十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六在尽可能保全重要神经功能的前提下,最大限度地手术切除肿瘤而肿瘤位于重要脑功能区,手术极度困难而风险又极大者,应尽可能进行立体定向活组织检查术。对每位病人依据肿瘤的病理分类和分级以及肿瘤的分子生物学特征和病人的免疫状态再辅以放疗±化疗。而手术、放疗、化疗三大常规治疗以外的许多新疗法,只能作为临床研究在一些有条件的单位施行,而不能作为一线治疗手段。CNS肿瘤治疗原则第十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六胶质瘤的规范化疗第十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六AnnalsofOncology9:589-600,1998Assessmentofmorethan20yearsofchemotherapytrialsisdiscouragingdespiteafewareasofmodestsuccess.Onlypatientswithspecifichistology(oligodendroglioma,anaplasticastrocytoma)andgoodprognosticfactors(youngage,goodperformancestatus)maybenefitfromchemotherapy。第十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ChemotherapyinGBMMeta-analysis

Lancet359:1011,2002MRC2001JClinOnc19:509,2001Largerandomizedtrial(n=674)ingrade3and4astrocytoma-firstlinecomparingradiationaloneversusradiationfollowedbyPCVq6wkxupto12cycles.(1988-97)Nodifferencesinsurvival第十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六Chemotherapyinadulthigh-gradeglioma:asystematicreviewandmeta-analysisofindividualpatientdatafrom12randomisedtrialsLancet2002;359(9311):1011-8.第十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六胶质瘤的化疗原则对高级别胶质瘤(WHOⅢ-Ⅳ级)应该常规给予化疗低级别胶质瘤(WHOⅠ-Ⅱ级)可以根据手术切除程度、病理类型和基因缺失情况考虑是否化疗选择能通过血脑屏障的脂溶性、小分子药物（安全-高效）第二十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六InoetalCCR2001第二十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六存在于血一脑，血一脑脊液及脑一脑脊液之间 选择性控制进入脑脊液和脑的物质,作为血与CNS之间的 调节界面,对维持CNS内环境恒定有至关重要的作用主要形式:脑毛细血管内皮细胞紧密连接 细胞之间无孔隙,“条焊状”连接,甚至某种程度重叠 基底部尚有一层连续的基底膜 内皮细胞内:细胞器,与物质转运有关的酶类 结构为脂性基架,对大于3968μ(40KD)物质限制通过药物要求 分子量小 脂溶性 正常PH时不电离 不与蛋白结合血脑屏障(BBB)第二十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六血脑屏障(BBB)第二十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六脑胶质瘤理想化疗药物的特点有效穿透血脑屏障脑胶质瘤细胞敏感脑肿瘤内维持长时间有效浓度骨髓抑制尽量低,毒副作用小可长期使用CNS肿瘤的化学治疗亚硝脲类药物较容易通过血脑屏障，故被视为治疗脑肿瘤的首选药物。

第二十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六Temozolomide(TMZ)developmentforgliomaNoveloralcytotoxicagent(imidazotetrazine-relatedtodacarbazine).Rapidabsorptionwith100%bioavailability.GoodCSFpenetration(20-40%)Welltoleratedwithgoodsafetyprofile1999FDAapprovalforanaplasticastrocytoma(secondline)refractorytonitrosoureaandprocarbazine.Ref:JClinOnc17:2762,19992005FDAapprovalforGBM(firstline)Stuppetal.PhaseIIItrialNEJM352:987,2005AthanassiouetalPhaseIIItrialASCO2005Stuppetal.PhaseIItrialJClinOnc20:1375,2002Lanzettaetal.PhaseIItrialAnticancerRes23:5159,2003ClinCancerRes11:6767,2005第二十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六能通过BBB的药物亚硝脲类：BCNU,Me-CCNU,ACNU甲基苄肼（Procarbazine)VM-26,TeniposideMTX/CFAra-C,LiposomalAra-cDoxil,IdarubicinDocetaxelTemozolomide,Tamodal第二十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六CNS肿瘤的化学治疗化疗方式：1，全身化疗：IV；IA2，椎管内化疗：穿刺化疗；置泵3，间质化疗：Ommaya,Wafer

第二十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六CNS肿瘤的常用化学治疗方案第二十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六间质内化疗:可避开BBB ※机理: ▲提高肿瘤局部药物浓度 ▲减少全身用药毒副作用 ※方法: ▲术中 ▲术后避开BBB的方式第二十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六BBBD治疗Osmoticopeningoftheblood-brainbarrier.Whenendothelialcellsthatlinecapillarywallsareexposedtoaconcentratedsugarsolution,thecellsshrink,thusopeningthetightjunctionsbetweenthem.(Adaptedfrom:SIRapoport,Blood-BrainBarrierinPhysiologyandMedicine.RavenPress,1976.)Blood-BrainBarrierDisruption(BBBD)治疗第三十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六A/E:颈动脉灌注高渗溶液,迅速改变BBB通透性 20%甘露醇150-250ml,5-10ml/sec BBB血管内皮细胞收缩 胞间紧密联接增宽 ↓ 脑组织含水量增加1.0%-1.5% ↓ 4hr恢复正常 20世纪80年代用于临床 尚未Ⅲ期研究证实近年研究:BBB开放无选择性,内皮细胞破坏: 正常脑组织>肿瘤,正常脑组织暴露化疗药物↑高渗性BBB开放第三十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第三十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六Bloodbrainbarrierdisruption(BBBD)andintra-arterialmethotrexatebasedtherapyfornewlydiagnosedprimaryCNSlymphoma:TheBBBDConsortiumExperience.2007ASCOAnnualMeetingProceedingsPartI.Vol25,No.18S4institutions：1982-2005，177PCNSL

BBBD/IAMTX；2,469proceduresPtsCRPRORRMOS(y)MPFS(y)PFS-5(y)1771014180.2%3.11.640%第三十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六APhaseIITrialInvolvingPatientswithRecurrentPCNSLTreatedwithCarboplatin/BBBD,byAddingRituxan(Rituximab),anantiCD-20Antibody,totheTreatmentRegimenPhaseI/IIStudyofCarboplatin,MelphalanandEtoposidePhosphateinConjunctionwithOsmoticOpeningoftheBlood-BrainBarrierandDelayedIntravenousSodiumThiosulfateChemoprotection,inSubjectswithAnaplasticOligodendrogliomaorOligoastrocytomaPhaseIIClinicalTrialofPatientswithHigh-GradeGliomaTreatedwithIntra-arterialCarboplatin-basedChemotherapy,RandomizedtoTreatmentwithorwithoutDelayedIntravenousSodiumThiosulfateasaPotentialChemoprotectantagainstSevereThrombocytopeniaIntra-arterialMelphalan(L-phenylalaninemustard)AdministeredinConjunctionwithOsmoticBlood-BrainBarrierDisruptioninPatientswithBrainMalignancies:APhaseIStudyNeuro-OncologyBlood-BrainBarrierProgramOregonHealth&ScienceUniversity

BloodBrainBarrierandNeuro-OncologyProgram第三十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六

替尼泊苷联合尼莫司汀治疗转移性脑肿瘤治疗方法：VM26100mg,iv,gtt,D1-3,4周重复ACNU2-3mg/kg,iv,gtt,D1,4-6周重复化疗前20%甘露醇250ml,iv,gtt,DXM10mg,ivACNU共计47周期，平均2.3VM26共计49周期，平均2.5中国癌症杂志Vol9,No2,June,1999第三十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六替尼泊苷联合尼莫司汀治疗转移性脑肿瘤 研究对象 男性： 11例 女性： 9例 年龄： 33-70岁

原发肿瘤病理类型： 肺癌 12例 乳腺癌 1例 恶性淋巴瘤 3例 鼻咽癌 1例 滑膜肉瘤 1例 不明肿瘤 2例中国癌症杂志Vol9,No2,June,1999第三十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六替尼泊苷联合尼莫司汀治疗转移性脑肿瘤

临床表现 症状 例次 头痛 13 恶心，呕吐 11 意识改变 6 肢体肌力感觉异常 10 颅脑神经受损 7 共济失调 1 合计 48中国癌症杂志Vol9,No2,June,1999第三十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六

替尼泊苷联合尼莫司汀治疗转移性脑肿瘤结果：症状缓解率：完全缓解CR： 60.4%部份缓解PR： 31.6%症状总缓解率： 91.7%颅脑CT复查：脑水肿减轻或消失 100%(16/16)完全缓解CR 10%(2/20)部份缓解PR 50%(10/20)总有效率(CR+PR) 60%(12/20)颅脑外病灶缩小 52.9%(9/17)中国癌症杂志Vol9,No2,June,1999第三十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六替尼泊苷联合尼莫司汀治疗转移性脑肿瘤结果患者存活时间1-17月，平均6.5月超过6个月者11例中国癌症杂志Vol9,No2,June,1999第三十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六避开BBB的方式椎管内化疗： 主要用于CNS淋巴瘤，脑膜转移肿瘤，白血病的脑膜侵犯。第四十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六Phase2studyofBCNUandtemozolomideforrecurrentglioblastomamultiforme:NorthAmericanBrainTumorConsortiumstudyNeuro-oncol.2004January;6(1):33–37可评价病人数PRSDMTTP(w)PFS-6MS(w)MPFS(w)OS-61Year532211721%341168%26%第四十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六可评价病人数CRPRMTTP(w)PFS-6(m)42091730.3%Second-linechemotherapywithirinotecanpluscarmustineinglioblastomarecurrentorprogressiveafterfirst-linetemozolomidechemotherapy:aphaseIIstudyoftheGruppoItalianoCooperativodiNeuro-Oncologia(GICNO).JClinOncol.2004Dec1;22(23):4779-86第四十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六2007年ASCO有关Gliomas的文献有36篇病人数可评价病人数PRMPFS(w)MOS(w)PFS-6685959%234043%IngradeIIIpatientsthemedianPFSwas42weeks,the6monthPFSwas61%themedialoverallsurvivalwas60weeksConclusion:Thecombinationofbevacizumabandirinotecanissafeanddemonstratessuperioractivityagainstmalignantgliomas.PhaseIItrialofbevacizumabandirinotecaninthetreatmentofmalignantgliomas第四十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六AphaseII,randomized,non-comparativeclinicaltrialoftheeffectofbevacizumab(BV)aloneorincombinationwithirinotecan(CPT)on6-monthprogressionfreesurvival(PFS6)inrecurrent,treatment-refractoryglioblastoma(GBM).JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr2010b第四十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六Bevacizumabplusirinotecaninrecurrentglioblastomamultiforme

JClinOncol.2007Oct20;25(30):4722-9可评价病人数PRPFS-6OS-63557%46%77%第四十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六PhaseIItrialofirinotecanandthalidomideinadultswithrecurrentglioblastomamultiforme可评价病人数CRPRSDMPFS(w)MOS(w)1Year3211119133634%NeuroOncol.2008Feb26

第四十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六Bevacizumabandirinotecanforrecurrentoligodendroglialtumors.Conclusions:Thisregimeniseffectiveinrecurrentoligodendrogliomas,andtheoveralltoleranceisacceptable.ASCO2009,Abstract205425Pts.CRPRM-PFS(d)MOS(d)6-PFS(ms)20%52%17432842%第四十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第四十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第四十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第五十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第五十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第五十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第五十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ASCO2009,Abstract20372009年ASCO有关神经系统肿瘤的文献80余篇第五十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六AphaseIIstudyofXL184inpatients(pts)withprogressiveglioblastomamultiforme(GBM)infirstorsecondrelapse.Conclusions:XL184atadoseof175mgPOqd,hasdemonstratedsubstantialactivityinptswithprogressiveorrecurrentGBM.ASCO2009,Abstract204726Pts.PRSDPD6-PFS(ms)38%35%27%(9ptsreceivedbevacizumab)第五十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六脑胶质瘤和转移性瘤耐药的研究1)6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)(6-methylguanine-DNAhyltransferase)2)P-glycoprotein第五十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六Fruehauf,J.P.etal.ClinCancerRes2006;12:4523-4532脑胶质瘤和转移性瘤耐药的研究第五十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六Fruehauf,J.P.etal.ClinCancerRes2006;12:4523-4532第五十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六MGMTmethylationstatusasaprognosticfactorinanaplasticastrocytomas.Conclusions:MGMTmethylationstatusisanindependentprognosticfactortogetherwithageinAA.Pts.71/80(88.8%)30/71(M)41/71(UM)MGMTmethylationM-PFS(ms)48.638p=0.09ASCO2009Abstract2052第五十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六P-gpexpressioninbraincapillaryendothelialcellssuggeststhatP-gpmayrestrictdrugentryintobraintumorsandthusbeanothermechanismofdrugresistance.第六十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六K1735cellsK1735cellsMDRThebiologyandmechanismofchemoresistanceofbrainmetastasesTHEUNIVERSITYOFTEXASGRAD.SCH.OFBIOMED.SCI.ATHOUSTON1995第六十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六BBBD(blood-brainbarrierdisruption)化疗 高渗性、缓激肽衍生物：BBB开放 选择性开放血瘤屏障(blood-tumorbarrier,BTB)克服化疗耐药性 多药耐药及逆转MGMT表达预测化疗疗效，避免无效化疗。脑胶质瘤和转移性瘤耐药的研究第六十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六联合化疗提高化疗敏感性VM-26和BCNU联合显著提高胶质瘤对化疗的敏感性 ※机理：抑制MDR-I或P-gp过表达PCV方案显著增强多形胶质母细胞瘤对BCNU类药制的敏感性 ※机理：肿瘤细胞先暴露于烷化剂类药物使瘤 细胞中AGT（O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基化转酶）

活性受抑

AGT是增强肿瘤细胞对BCNU类

药物敏感性的主要靶点第六十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六RandomizedComparisonofIntra-arterialVersusIntravenousInfusionofACNUforNewlyDiagnosedPatientswithGlioblastomaTocomparethee