医学专题-第三章镇痛药

第三章镇痛药第一页，共三十八页。编辑课件简介(jiǎnjiè)

镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择地抑制痛觉中枢的药物，由于存在麻醉性副作用，所以称为麻醉性镇痛药(NarcoticAnalgesics)，但不同于全身麻醉药，不影响意识，也不影响触觉和听觉。本章讨论的镇痛药作用于中枢神经系统的阿片受体，镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤等急性锐痛，但副作用较为严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等，受国家颁布的《麻醉药物管理条例》的管制。镇痛药根据来源的不同(bùtónɡ)可分为三类：生物碱吗啡及经结构修饰或简化而得其衍生物、全合成镇痛药及内源性多肽类镇痛物质。第二页，共三十八页。编辑课件第一节镇痛药一、吗啡(mafēi)及其衍生物二、合成镇痛药三、内源性镇痛药第三页，共三十八页。编辑课件一、吗啡(mafēi)及其衍生物

1．吗啡吗啡是阿片（鸦片，opium)中的一种(yīzhǒnɡ)生物碱，阿片是罂粟未成熟果实的浆汁的干燥物。

第四页，共三十八页。编辑课件阿片(āpiàn)化学成分

阿片中含有生物碱、三萜和甾类等多种复杂成分，其中至少含有25种生物碱，而吗啡的含量最高(约9％-17％)，其他成分如可待因(约o.3％-4％)、蒂巴因(0.1％-0.8％)等。吗啡和可待因为临床应用的镇痛药和镇咳药，而蒂巴因为半合成(héchéng)吗啡衍生物的原料。

第五页，共三十八页。编辑课件合成出的右旋吗啡(mafēi)无镇痛作用第六页，共三十八页。编辑课件吗啡(mafēi)分子中既存在酚羟基、也存在碱性的叔氨基，故为两性化合物，可与盐酸、硫酸、氢溴酸呈盐，国内临床上常用其盐酸盐。第七页，共三十八页。编辑课件第八页，共三十八页。编辑课件第九页，共三十八页。编辑课件阿扑吗啡有呕吐中枢(zhōngshū)兴奋作用，临床用做催吐剂。检查吗啡(mafēi)中是否有啊扑吗啡(mafēi)的存在。

（4）吗啡在酸性(suānxìnɡ)水溶液中加热，经脱水重排，生成阿扑吗啡。阿扑吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床用作催吐剂。阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被稀硝酸氧化为邻醌而呈红色，也可被碘溶液氧化，在水及醚存在下，水层为棕色，醚层为红色，以此反应可检查吗啡中有无阿扑吗啡的存在。第十页，共三十八页。编辑课件（5）吗啡(mafēi)颜色反应

盐酸吗啡(mafēi)水溶液遇中性三氯化铁试液呈蓝色；

Marquis反应------遇甲醛硫酸试液呈蓝紫色；

Frohdee反应---遇钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为棕色。现在各国药典仍采用这些颜色反应为法定的鉴别方法。吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用，临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。但最大缺点是具有成瘾性和抑制呼吸中枢等严重副作用，故忌持续应用。第十一页，共三十八页。编辑课件2、半合成(héchéng)吗啡

吗啡具有较强的镇痛作用，但有成瘾性、耐受性、呼吸抑制、呕吐、便秘以及产生欣快幻觉(huànjué)等副作用。为了增强镇痛作用，降低其副作用尤其是成瘾性，对吗啡进行结构修饰，合成了一系列衍生物，并对其构效关系进行。吗啡的结构中有很多活性基团可以进行修饰，如3位酚羟基、6位醇羟基、7，8位间的双键、17位氮原子的取代基等，对这些结构片断进行修饰和改造得到许多各具特色的新的药物。第十二页，共三十八页。编辑课件吗啡结构(jiégòu)修饰第十三页，共三十八页。编辑课件（1）3-酚羟基(qiǎngjī)

将吗啡3位酚羟基进行酰化或烷基化，导致镇痛(zhèntònɡ)活性降低，同时成瘾性也下降。如可待因(codeine)的镇痛活性是吗啡的1／7，镇咳作用是吗啡的1／4，呼吸抑制、耐受性、成瘾性等均较吗啡轻，作为中枢麻醉性镇咳药，是临床最有效的镇咳药之一。口服或肌注均吸收良好。第十四页，共三十八页。编辑课件（2）6位醇羟基(qiǎngjī)

将吗啡6位醇羟基进行烃化、酰化，镇痛活性和成瘾性均增加。当3位和6位的两个羧基均被乙酰化即得海洛因(Heroin)，其镇痛作用(zuòyòng)是吗啡的5-10倍，1874年上市用于临床。但更易成隐、产生耐受性和依赖性，所以被列为禁用的毒品。

珍惜生命(shēngmìng)，远离毒品！第十五页，共三十八页。编辑课件(3)7，8位双键(shuānɡjiàn)氢化还原将吗啡7，8位双键氢化还原，同时6位羟基氧化成酮，得双氢吗啡酮(Hydromorphone)，其镇痛作用较吗啡强8倍。在双氢吗啡酮分子的14位引入羟基，得羟吗啡酮(oxymorPhone)，其镇痛作用10倍于吗啡，但二者的成瘾性均较吗啡更高。在双氢吗啡酮的5位引入甲基得到美托酮(Metopon)，其镇痛作用与成瘾性分离较为显著，镇痛作用比吗啡强3倍，而且成瘾性小，可以口服，是较吗啡为优的镇痛药。但制备困难(kùnnɑn)，妨碍其应用。第十六页，共三十八页。编辑课件(4)吗啡l7位氮原子上的甲基被不同(bùtónɡ)的基团取代

吗啡l7位氮原子上的甲基被不同的基团取代后可以决定其为激动剂还是拮抗剂。如被苯乙基取代后得到苯乙基吗啡，镇痛效力为吗啡的14倍。如被烯丙基、环丙烷(bǐnɡwán)甲基或环丁烷甲基等3-5个碳的取代基取代后，则镇痛作用减弱，成为拮抗性占优势的药物。第十七页，共三十八页。编辑课件如烯丙吗啡(Nalorphine)是阿片受体的部分激动剂，其镇痛作用极弱，有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，几无成瘾性，临床上只作为吗啡中毒解救剂。纳洛酮(Naloxone)和纳曲酮(Naltrexone)是阿片受体完全拮抗剂，拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍，是研究阿片受体的重要(zhòngyào)工具药，临床上用于解救吗啡类药物中毒，解除呼吸抑制并使血压上升。第十八页，共三十八页。编辑课件蒂巴因结构(jiégòu)修饰

(5)在对吗啡类镇痛药的研究过程中，发现了许多以均以阿片中天然存在的生物碱蒂巴因为原料经半合成而得的高效镇痛药物。如埃托啡在动物实验(shíyàn)中镇痛作用为吗啡1000-l0000倍，在人体实验中为吗啡的200倍，但其治疗指数低，不能用于临床，可用作研究阿片受体的工具药物，也用于大动物的捕捉和控制。将其氢化得双氢埃托啡的镇痛作用比埃托啡更强，动物实验表明其戒断症状及精神依赖性均明显低与吗啡。第十九页，共三十八页。编辑课件蒂巴因第二十页，共三十八页。编辑课件

与吗啡的构效关系相似，通过改变N-取代基也可以得到拮抗(jiékànɡ)性镇痛药。如氮上取代基为环丙烷甲基的丁丙诺啡为长效拮抗(jiékànɡ)性镇痛药，其镇痛作用为吗啡30倍，作用时间为吗啡的2倍，无成瘾性和明显的副作用，是缓解晚期癌症疼痛或手术后疼痛的理想药物。第二十一页，共三十八页。编辑课件

二、合成(héchéng)镇痛药

上述吗啡衍生物保留了吗啡的基本母环，结构复杂，合成困难，而且大多数没有解决吗啡毒性大、易成瘾等副作用。因此，人们长期以来为寻找结构简单、不成瘾和副作用小的镇痛药而不懈努力，对吗啡结构进行简化，开展了大量的结构改造研究工作，从而发现了一些(yīxiē)结构简单、效果较好的镇痛药，按结构分为吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类、氨基酮类及其他类。第二十二页，共三十八页。编辑课件1、吗啡(mafēi)喃类

将吗啡结构(jiégòu)中的4，5位氧桥(E环)除去后的母环为吗啡喃。镇痛作用10倍于吗啡，对减轻中度至重度疼痛作用安全(ānquán)有效镇痛作用为吗啡4倍，可口服第二十三页，共三十八页。编辑课件

将吗啡结构中的4，5位氧桥(E环)除去后的母环为吗啡喃(Morphinane)。其结构中D／C环呈顺式，C／D环呈反式，与吗啡立体(lìtǐ)结构相同。如左啡诺的镇痛作用约为吗啡的4倍，可以口服．作用时间可维持8h，已用于临床。通过改变N-取代基而发现的布托啡诺为一拮抗性镇痛药(所谓拮抗性镇痛药是指一种药物对阿片受体某一亚型有激动作用，而对另一种亚型有拮抗作用，即具有激动—拮抗双重作用的药物，此类药物一般成隐性很小)，镇痛作用10倍于吗啡，对减轻中度至重度疼痛作用安全而有效。通过这类化合物的合成，不仅发现了具有新特点的镇痛药，而且也确立了吗啡的碳、氮骨架，对进一步确定吗啡的绝对构型起到了重要作用。由此得出通过简化吗啡结构可以得到高效低毒的镇痛药，提示人们复杂的吗啡结构不是活性必需的。第二十四页，共三十八页。编辑课件

2、苯吗喃类

在吗啡喃结构基础上进一步简化，将C环打开，仅保留A、B、D环，则得到(dédào)苯吗喃类衍生物，为了使其立体结构与吗啡更相似，可在C环的位置上保留小的烃基作为C环的残基。吗啡(mafēi)吗啡(mafēi)喃苯吗啡类第二十五页，共三十八页。编辑课件

镇痛作用约为吗啡(mafēi)的1/3，但几无成瘾性，是第一非麻醉性镇痛药，也属于拮抗性镇痛药。非麻醉性镇痛药，不仅(bùjǐn)有强效镇痛作用，而且有安定、肌松作用。第二十六页，共三十八页。编辑课件3、哌啶类哌啶类可以(kěyǐ)看作是吗啡保留A和D环的类似物。苯吗啡(mafēi)类哌啶类临床(línchuánɡ)上使用的第一个合成镇痛药，其镇痛作用仅为吗啡的1/10，但成瘾性也小。第二十七页，共三十八页。编辑课件

1939年在研究阿托品类似物时意外地发现(fāxiàn)了哌替啶，不仅有解痉作用，而且有镇痛作用，是临床上使用的第一个合成镇痛药。其镇痛作用仅为吗啡的1／10，但成瘾性亦小，其结构简单便于合成，促进了合成吗啡代用品的发展。对哌替啶的结构改造得到一系列药物，结构改造主要为氮原子上取代基的改变、酯基的改变及环上取代基的引入等。第二十八页，共三十八页。编辑课件哌替啶结构(jiégòu)改造镇痛(zhèntònɡ)作用增强2倍于吗啡(mafēi)12倍于吗啡第二十九页，共三十八页。编辑课件4-苯氨基(ānjī)哌啶类

在哌啶和苯环(běnhuán)之间插入氮原子，得到4-苯氨基哌啶类，为强效镇痛药。如芬太尼的镇痛作用约为吗啡的80-150倍，为哌替啶的500倍，亦有成瘾性性，，作用强而快，但持续时间短，可用于手术中辅助麻醉。之后又发现了一系列衍生物，如舒芬太尼，阿芬太尼等强效镇痛药。舒芬太尼的镇痛作用800倍于吗啡，阿芬太尼的作用50倍于吗啡，作用快、维持时间短，临床常用于手术中辅助麻醉。第三十页，共三十八页。编辑课件4、氨基(ānjī)酮类

只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四个环均断开，为开链结构的镇痛药。这类药物的发现为合成(héchéng)镇痛药的发展开辟了新领域。如美沙酮及其类似物右丙氧芬，副作用与成瘾性较小。第三十一页，共三十八页。编辑课件5、其他(qítā)类曲马朵为具有吗啡样作用的环已烷衍生物，起效迅速，可持续数小时，短时应用成瘾性小，副作用小，可用于中重度急慢性疼痛。萘福泮为非成瘾性镇痛药，适用于手术后疼痛、牙痛、癌症(áizhènɡ)疼痛及烧伤等与吗啡不产生交叉耐药性，也不拮抗吗啡的镇痛作用。布桂嗪显效快，镇痛(zhèntònɡ)活性为吗啡的1／3，适用于癌症疼痛及偏头痛、三叉神经痛及中度创伤疼痛等。第三十二页，共三十八页。编辑课件三、内源性镇痛(zhèntònɡ)物质

阿片类药物的镇痛作用具有高效性及立体专属性如吗啡仅左旋体有效，并有特异的拮抗剂(如纳洛酮)，说明该类药物可能是通过与体内特定受体结合而起作用的。1973年瑞典和美国都宣布在动物脑内找到了阿片(āpiàn)受体。而阿片类镇痛药只是外源性的镇痛物质，体内既然存在阿片受体，必然应省内源性配体(镇痛物质)的存在。1975年从哺乳动物脑内找到两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，称为脑啡肽(Enkephalm)，即亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽，是两个结构相似的五肽，仅碳端残基不同，一个为亮氨酸，另一个为甲硫氨酸。第三十三页，共三十八页。编辑课件第三十四页，共三十八页。编辑课件内啡肽

继脑啡肽后，人们陆续又发现多种内源性肽类物质，统称为内啡肽(End。rphins)例如：α-内啡肽为16肽，β-内啡肽为31肽，γ-内啡肽为17肽，均具有(jùyǒu)较强的镇痛活性但外源性脑啡肽不能透过血脑屏障，而且体