性早熟专业知识宣贯培训课件

性早熟的诊断和治疗解放军总医院内分泌科母义明DiagnosisandTreatmentofPrecociousPuberty6/5/20231性早熟专业知识宣贯怀疑性早熟时所面临的问题青春期是否真的启动以及是否早于正常范围？发生机制是什么？是否为进行性，对儿童的正常机体和心理的影响12345是否需要治疗？是否存在严重病变的危险，如颅内病变？6/5/20232性早熟专业知识宣贯GeneralSchemesofIntercellularsignaling正常青春发育青春期：是性成熟和机体生长完善并具有生殖能力的人体发育阶段平均持续5－6年是儿童发育的第二个高峰，以第一性征（性腺和生殖器）和第二性征（阴腋毛、女性乳房发育和男性变声等）迅速发育以及体格发育的加速为其主要特征，并伴有心理和行为诸方面的相应变化青春期的启动标志：女孩乳房发育（Tannerstage2）男孩睾丸增大（＞4ml或长径＞25mm)青春期生长分3个阶段起始takeoff：生长速度已达最低点，称起点速度takeoffvelocity生长突增:身高峰速度（peakheightvelocity,PHV）减速阶段:终止于骨骼愈合，性发育成熟，完成身高95％6/5/20233性早熟专业知识宣贯青春期的激素变化：下丘脑－垂体－性腺轴刺激功能增强：GnRH(LHRH)被逐步激活

LH脉冲频率和幅度增加促性腺激素刺激的性类固醇（雌激素和雄激素）分泌增加性腺外激素的变化(IGF-I和肾上腺类固醇激素)Puberty–hormonalchangesGnRH:促性腺激素释放激素激素变化先于身体变化6/5/20234性早熟专业知识宣贯下丘脑-垂体-性腺轴年龄特征:女性胎儿期：8周胎龄卵巢有少量激素分泌（A，E）且非Gn依赖

3个月前Gn低水平胎中期Gn和GnRH平行上升，FSH/LH≈2

高浓度的Gn对卵巢发育重要：引起卵泡发育胎后期H-P-G-A近成熟，负反馈敏感↑胎盘分泌的P，E抑制GnRH和Gn新生儿：娩出后母体P，E戒断→Gn↑，FSH/LH↑≈2：1，E2↑新生儿------婴儿期：延续高性激素状态，呈minipuberty。临床可见婴儿期皮脂腺分泌旺盛“痤疮性湿疹”。1岁后：

Gn-E2显著下降。3岁最低Gn。儿童期：3‾6岁，6岁Gn低谷，LH：0.07IU/L青春期：开始前1年时，脉冲分泌Gn，LH达0.14IU/L，渐渐升高成人期：周期性变化GnRH:促性腺激素释放激素Gn:促性腺激素P:孕激素E:雌激素6/5/20235性早熟专业知识宣贯下丘脑-垂体-性腺轴年龄特征:男性胎儿期：

2月胎龄时睾丸少量激素分泌（T）对男性内生殖器分化重要胎儿中期：T达峰值后逐步下降。出生前：T最低新生儿期：娩出后T与LH同时↑↑新生儿－婴儿期：延续高性激素状态，达青春早、中期水平。对尿生殖道进一步发育有预充作用。此期为雄性激素合成障碍所致小阴茎的对T

敏感期，此期及时治疗，否则小阴茎。儿童期‾青春早期：夜间脉冲分泌Gn青春中、后期－成人期：Gn无昼夜区别6/5/20236性早熟专业知识宣贯Stagingofpubertaldevelopment(Tanner)根据Tanner标准分期－5级（阶段）青春期发育的分期－Tanner分级Girls:breast(B1-5),pubichair(Pu1-5),axillaryhair

(A1-5),menarcheBoys:testicularvolume>4ml(Te),penisenlargement

(G1-5),pubichair(Pu1-5),axillaryhair(A1-5),

spermarche青春期生长速度监测：生长速度是青春期前的2～3倍，并出现性征6/5/20237性早熟专业知识宣贯Tanner分级-青春期发育的评价:女性PubertalRatingAccordingtoTannerStages-female6/5/20238性早熟专业知识宣贯女性性征发育分期P1:未发育P2:开始发育P3:过渡状态P4:过渡状态P5:完全成熟B1:幼儿型B2:乳房、乳头稍增大高起--青春期启动B3:乳房呈连续轮廓较前增大B4:乳晕突出，乳房形成小阜，乳房乳头继续增大B5:成人型，完全成熟，小阜消失Pu1:无Pu2:稀少、色淡，大阴唇内侧Pu3:卷曲，蔓向阴阜色略深Pu4:粗、曲、量多，但未达成人之广Pu5:倒三角，达大腿内侧青春发育乳房阴毛6/5/20239性早熟专业知识宣贯Tanner分级-青春期发育的评价:男性6/5/202310性早熟专业知识宣贯男性性征发育分期P1:未发育P2:开始发育P3:过渡状态P4:过渡状态P5:完全成熟Te1:1~3mlTe2:4~8ml--青春期启动Te3:8~15mlTe4:15~20mlTe5:＞20mlPu1:无Pu2:稀、直位于阴茎根部Pu3:增多，卷曲状态蔓向耻骨Pu4:似成人、色深、未到脐

Pu5:成人型、菱形厚、浓、密青春发育睾丸阴毛6/5/202311性早熟专业知识宣贯正常青春期发育6/5/202312性早熟专业知识宣贯青春期发动的年龄分布6/5/202313性早熟专业知识宣贯性早熟的定义：以年龄判断性早熟的困惑：

5-15%的女孩在7岁有乳房发育，但无月经

2.8-17.7%的女孩在7岁有阴毛发育WHATISPRECOCIOUSPUBERTY?女孩在8岁以前，男孩在9岁以前出现第二性征即为性早熟6/5/202314性早熟专业知识宣贯遗传史的女孩种族生活水平的提高出生时低体重性激素污染物性早熟正常青春期……超重或肥胖影响青春期发育的因素性腺发育6/5/202315性早熟专业知识宣贯性早熟的分类部分性：单纯乳房发育单纯阴毛早现单纯月经早现真性：

GnRH依赖性或中枢（真性早熟伴有体格的过速发育）假性：

非GnRH依赖性6/5/202316性早熟专业知识宣贯真性性早熟性激素(E/T)升高

GnRH启动LH/FSH脉冲分泌

生殖器发育和第二性征呈现临床特点真性性早熟Progressivecentralorgonadotropin-dependentprecociouspuberty生殖系统成熟6/5/202317性早熟专业知识宣贯Progressivecentralorgonadotropin-dependentprecociouspuberty特发性：女约90％，男约20％中枢性病变：下丘脑错构瘤其它下丘脑肿瘤

(如神经胶质瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、松果体瘤生殖细胞瘤等）大脑畸形、脑积水、鞍隔发育异常、脊髓脊膜突出、异位神经垂体损伤（颅脑放射治疗、脑外伤、感染、围产期损伤真性性早熟的病因早期服用性激素（GnRH非依赖性性早熟治疗后）6/5/202318性早熟专业知识宣贯1、性征提前出现：女<8岁/男<9岁2、促性腺激素青春期水平基础值LH>5.0IU/L(第二性征达中期水平)GnRH激发实验：正常青春期水平3、性腺增大：女孩卵巢>1ml,卵泡多个>4mm;男孩睾丸>4ml，并进行性增大4、线性增长加速：（>6～7cm/yr.）5、骨龄超速1年以上6、血清性激素水平升高至青春期水平真性性早熟的诊断1、2、3条为必须6/5/202319性早熟专业知识宣贯生化和辅助检查StrategiesandEvidence-Additionaltesting骨龄激素化验盆腔或睾丸超声检查大脑MRI检查6/5/202320性早熟专业知识宣贯GnRHstimulationtestGnRH刺激试验青春期前

青春期FSH>LH↑LH>FSHLH轻度升高LH峰值大于青春期

<10IU/ml前水平或绝对值升高

>9IU/ml100mgofGnRHIV测定FSH&LH：0,20,40,60min6/5/202321性早熟专业知识宣贯GnRH刺激试验■6岁真性性早熟□14岁正常青春期发育▲16岁下丘脑－垂体病变（颅咽管瘤）5岁青春期前6/5/202322性早熟专业知识宣贯激素检查的实际意义参数应用血清雌二醇（Girls）与基线LH一起作为女性性早熟的一线检查指标，但对区分青春期早期和青春期前敏感性较差血清睾酮与基线LH一起作为男性性早熟的一线检测指标，是敏感性较高的指标；女孩如有男性化表现应检测血清LH与雌二醇或睾酮一起作为一线的筛查指标；LH显著升高时则不必进行刺激试验GnRH刺激后LH峰用于诊断中枢性性早熟GnRH刺激后FSH峰作为GnRH或其激动剂刺激试验的附加指标血清Beta-HCG对男性周围性性早熟可以识别胚细胞瘤（生殖细胞）；如MRI发现可能与胚细胞瘤相关的病变应进行脑脊液检查血清DHEAS雄性化表现（尤其肾上腺来源）血清17羟孕酮雄性化表现（尤其肾上腺来源）6/5/202323性早熟专业知识宣贯骨龄检查的意义

X-rayfilmofthelefthandandwrist

RadiusUlnaSmallbones(RUS)(X-rayofknee–importantexaminationforfinalheightprediction)

2yrs6m.

10yrs

12yrs6/5/202324性早熟专业知识宣贯假性性早熟（非GnRH依赖性）第二性征呈现和/或生殖器发育GnRH未启动性激素(E/T)或前体物升高合并病变非经典性征临床特点假性性早熟Peripheralorgonadotropin-independentprecociouspuberty6/5/202325性早熟专业知识宣贯AutonomousgonadalactivationMuCune-AlbrightsyndromeandrecurrentantonomousovariancystsduetosomaticactivatingmuatationoftheGNASgeneresultinginincreasedsignaltrasductionintheGspathwayFGerm-linemutationofGNASgeneresultinginduallossandgainoffunction(rare)amilialmale–limitedprecociouspubertyduetogerminalactivatingmutationsoftheLHreceptorgeneTumorGranulosa-celltumoroftheovaryAndrogen-producingovariantumorTesticularLeydig-celltumorhCG-producingtumorAdrenaldisordersCAHAdrenaltumorConditionduetoexposuretoexogenousagentsSecsteroidEstrogenciendocrine-disruptingchemicalsSevere,untreatedprimaryhypothyroidism假性性早熟（非GnRH依赖性）6/5/202326性早熟专业知识宣贯CYP11B1

胆固醇Cholesterol

孕烯醇酮Pregnenolone

17-羟孕烯醇酮17-OHPregnenolone去氢表雄酮DHEA

孕酮Progesterone雌二醇Estrodiol睾酮Testosterone雄烯二酮Androstenedione11-去氧皮质酮11-Deoxycorticosterone11-去氧皮质醇11-Deoxycortisol皮质醇Cortisol皮质酮CorticosteroneAldosterone醛固酮17-羟孕酮17-OHProgesterone雌酮EstroneStAR3b-HSD3b-HSDCYP21CYP11B2CYP17CYP1917b-HSDCYP17类固醇激素的合成6/5/202327性早熟专业知识宣贯单纯乳房发育7岁前仅出现乳房增大而无其他第二性征乳房仅轻度发育，或呈对称性或仅单侧发育，且常呈周期性变化无生长过速及骨龄超前现象雌激素及超声检查子宫、卵巢、宫颈均处于青春期前水平经典型<2岁时出现乳房发育非经典型（变异型）：４-7岁发病。多为良性过程，但13.5%-18.4%病人转为真性早熟临床观察是最好的鉴别方法机理：H-P-G轴功能部分激活，GnRH刺激后以分泌FSH为主。而LH分泌处于青春期前水平乳腺组织受体活跃，对正常量雌激素过敏感，或一过性卵巢分泌雌激素外源性食物污染等6/5/202328性早熟专业知识宣贯McCuneAlbright

Syndrome皮肤损害骨纤维囊性变性早熟其他内分泌病变低磷抗D佝偻病巨人症甲亢男女均可见6/5/202329性早熟专业知识宣贯McCuneAlbrightSyndrome6/5/202330性早熟专业知识宣贯其他女性假性性早熟1.卵巢实体肿瘤：2.功能性卵巢囊肿3.肾上腺皮质肿瘤4.外源性性激素（以雌激素多见）乳房增大，乳晕、乳头变为深褐色，女孩的外阴有明显的色素沉着。严重时，女孩的大阴唇外翻，还常伴有阴道的不规则出血，但与乳房发育程度不相称6/5/202331性早熟专业知识宣贯男性假性性早熟睾丸肿瘤：精原细胞瘤最多，无内分泌临床表现Leydig间质细胞瘤有分泌雄性激素的功能，男孩表现假性性早熟，健侧睾丸萎缩，尿17KS增加；需与CAH鉴别。6/5/202332性早熟专业知识宣贯性早熟的治疗

为何需要治疗？针对什么治疗？心理/身高受损/月经早发育早停止生长，基础身高低于平均约1/3病人影响身高文献提前3－4年的女性身高受损<4cm6岁前和6岁后诊断治疗者身高改善无明显差异青春期开始的年龄影响生长高峰的强度和持续时间，终身高无影响治疗后的身高较不治疗平均增高3cm，但是花费巨大早熟年龄可能会重新定义6/5/202333性早熟专业知识宣贯性早熟的治疗---评价生长的指标年龄（CA）骨龄（BA）身高别年龄（HA）身高标准差Z分值（SDS）＝（身高－身高均值）/身高标准差按年龄身高的标准差Z分值（HtSDSCA

）按骨龄身高的标准差Z分值（HtSDSBA

）6/5/202334性早熟专业知识宣贯性早熟的治疗---评价生长的指标遗传靶身高（THt）

=（父亲身高＋母亲身高）/2±6.5（厘米）遗传身高中值MPH=THt±7(6)cm预测身高预测成年身高（PAH）实际成年身高（AHt）近成人身高NAH6/5/202335性早熟专业知识宣贯性早熟的治疗

哪些需要治疗

<7岁女孩，<8.5岁男孩生长潜能明显受损但又有潜能的患儿,前提是LH激发峰值达到青春期水平

BA>CA2岁，且女≤11.5岁，男≤12.5岁预测身高低于平均值-2SD或随访发现明显身高受损或男≤160cm,女≤150cm.

快速进展型青春期发育

BA/HA≥1心理异常年龄（CA）；骨龄（BA）；身高别年龄（HA）6/5/202336性早熟专业知识宣贯性早熟的治疗---不宜和慎用治疗的指征不宜女BA>12.5岁男BA>13.5岁初潮或遗精后1年慎用女BA>11.5岁男BA>12.5岁HT<－2SD,考虑其他原因引起的矮小不用缓慢进展型无明显身高受损：临床观察年龄（CA）；骨龄（BA）；身高别年龄（HA）6/5/202337性早熟专业知识宣贯性早熟的治疗身高与年龄适应，低于骨龄7岁女孩，125cm，BA：9岁

HtSDSCA=(125-122)÷5.5=0.5

HtSDSBA=(125-133)÷6.4=-1.25父亲身高：168cm母亲身高：158cmTH=156.5cmMPH=150‾162.5cmPAH=154cm不一定治疗按年龄身高的标准差Z分值（HtSDSCA）按骨龄身高的标准差Z分值（HtSDSBA）预测成年身高（PAH）实际成年身高（AHt）遗传身高中值（MPH）遗传靶身高(TH)6/5/202338性早熟专业知识宣贯性早熟的治疗身高高于年龄，适于骨龄7岁女孩，135cm，BA：9岁

HtSDSCA=(135-122)÷5.5=2.4

HtSDSBA=(135-133)÷6.4=0.31父亲身高：168cm母亲身高：158cmTH=156.5cmMPH=150‾162.5cmPAH=161cm不治疗按年龄身高的标准差Z分值（HtSDSCA）按骨龄身高的标准差Z分值（HtSDSBA）预测成年身高（PAH）实际成年身高（AHt）遗传身高中值（MPH）6/5/202339性早熟专业知识宣贯性早熟的治疗身高低于骨龄身高7岁女孩，120cm，BA：9岁

HtSDSCA=(120-122)÷5.5=-0.4

HtSDSBA=(120-133)÷6.4=-2.03父亲身高：168cm母亲身高：158cmTH=156.5cmMPH=150‾162.5cmPAH=148cm一定治疗按年龄身高的标准差Z分值（HtSDSCA）按骨龄身高的标准差Z分值（HtSDSBA）预测成年身高（PAH）实际成年身高（AHt）遗传身高中值（MPH）6/5/202340性早熟专业知识宣贯性早熟的治疗---真性性早熟GnRH激动剂长效制剂Leuprorelinleuprolide（亮丙瑞林）4周或12周制剂（皮下注射或肌注）Triptonrelin（曲普瑞林）（Decapeptyl，Gonapeptyl）4周或12周制剂（皮下注射或肌注）Goserelin（戈舍瑞林）（Zoladeex）4周或12周埋植剂Histrelin（组氨瑞林）（SupprelinLA）12月埋植剂速效制剂Busereliin，Deslorelin，Histrelin，Nafarelin鼻喷雾剂或皮下注射每日1-3次局部副作用包括疼痛、红斑、炎症反应和植入部位反应；其他副作用包括头痛和类绝经期反应（潮红，无力）；治疗期间骨密度降低，终止治疗后可恢复；速效制剂应用顺应性较差6/5/202341性早熟专业知识宣贯药物用法副作用和注意事项芳香化酶抑制剂Testolactone（Teslac）40mg/kg/d,分4-6次口服资料来源于治疗McCune-Albright综合征的小样本、非对照的试验Letrozole（Femara）2.5mg/d类绝经期的表现；资料来源于治疗McCune-Albright综合征的小样本、非对照的试验Anastrozole（Arimidex）1mg/d资料来源于病例报告SERMTamoxifen（Nolvadex）20mg/d资料来源于治疗McCune-Albright综合征的小样本、非对照的试验雄激素Ketoconazole（Nizoral）20mg/kg/d副作用包括肝毒性和肾上腺功能减退；资料来源于治疗McCune-Albright综合征小样本、非对照的试验性早熟的治疗---真性性早熟6/5/202342性早熟专业知识宣贯性早熟的治疗---真性性早熟停药：BA12.0~12.5岁或预测身高达到遗传靶身高GnRH-a:首剂80～100mg/kg，2w加强1次以后每4周1次，60‾80mg/kg,(不超过5周)随访时，个体化，必要时加大剂量每3个月随访1次，身高、性征。首剂3个月末复查GnRH激发试验：LH青春前水平以后查E2或阴道涂片，男童查T每6～12个月查骨龄，女童查盆腔B超一般2年疗程6/5/202343性早熟专业知识宣贯抑那通显著降低患儿血清促性腺激素基础值患儿血清FSH基础值变化*P<0.001vs治疗期血清FSH基础值(IU/L)患儿血清LH基础值变化*P<0.001vs治疗期*血清LH基础值(IU/L)*ViniciusNahimeBrito,etal.JClinEndocrinolMetab.July2008,93(7):2662-2669抑那通有效抑制下丘脑-垂体-性腺轴6/5/202344性早熟专业知识宣贯抑那通显著降低患儿血清促性腺激素激发实验峰值激发试验患儿血清FSH峰值变化*P<0.001vs治疗期**血清FSH峰值(IU/L)激发试验患儿血清LH峰值变化血清LH峰值(IU/L)*P<0.001vs治疗期ViniciusNahimeBrito,etal.JClinEndocrinolMetab.July2008,93(7):2662-2669抑那通有效抑制下丘脑-垂体-性腺轴6/5/202345性早熟专业知识宣贯抑那通显著降低女性患儿血清雌激素水平女性患儿血清雌二醇水平变化*P<0.001vs治疗前***血清雌二醇水平(ng/L)CarelJ-C,etal.EuroJEndocr.1995,132:699-704抑那通显著消退患儿提早出现的第二性征6/5/202346性早熟专业知识宣贯*P<0.001vs治疗期***抑那通显著降低男性患儿血清雄激素变化男性患儿血清睾酮水平变化血清睾酮水平(ng/L)CarelJ-C,etal.EuroJEndocr.1995,132:699-704抑那通显著降低患儿血清性激素水平6/5/202347性早熟专业知识宣贯抑那通显著消退早现的第二性征乳房发育减慢阴道分泌物减少乳房发育停止阴道分泌物消失治疗3个月治疗6个月患者比例(%)WangXiaoning,GuangdongMedJ2005(26)2:226-228抑那通显著降低患儿提早出现的第二性征6/5/202348性早熟专业知识宣贯抑那通显著降低患儿卵巢容积治疗前后女性患儿卵巢体积变化(N=18)**患儿卵巢体积(mL)*P<0.05vs治疗前WangXiaoning,GuangdongMedJ2005(26)2:226-228抑那通显著降低患儿提早出现的第二性征6/5/202349性早熟专业知识宣贯抑那通显著降低患儿子宫容积P<0.01治疗前后患儿子宫容积变化(N=18)患儿子宫容积(mL)WangXiaoning,GuangdongMedJ2005(26)2:226-228抑那通显著降低患儿提早出现的第二性征6/5/202350性早熟专业知识宣贯抑那通显著降低患儿骨骼成熟速度P<0.05治疗前后患儿骨龄与年龄比值变化(N=18)骨龄与年龄比值WangXiaoning,GuangdongMedJ2005(26)2:226-228抑那通有效延缓生长，改善患儿身高6/5/202351性早熟专业知识宣贯抑那通显著改善患儿预测成人身高*p<0.01vs治疗前***(N=13)(N=13)(N=9)(N=5)预测成人身高(cm)ChenShaoke,etal.ChinJContempPediatr.2002(4)6:506-508抑那通有效延缓生长，改善患儿身高6/5/202352性早熟专业知识宣贯抑那通停药后女性患儿