药理学第十章拟肾上腺素药

药理学第十章拟肾上腺素药第一页，共三十四页，编辑于2023年，星期一内容提要

第一节构效关系及分类第二节α肾上腺素受体激动药第三节α、β肾上腺素受体激动药第四节β肾上腺素受体激动药第二页，共三十四页，编辑于2023年，星期一教学基本要求

掌握：肾上腺素受体激动药的分类、各类药物的药理作用，临床应用和不良应。

熟悉：肾上腺素受体激动药的作用机制、体内过程。第三页，共三十四页，编辑于2023年，星期一۩拟肾上腺素药（adrenomimeticdrugs）是一类药理作用和化学结构与肾上腺素或去甲肾上腺素相似的胺类药物，故又称拟交感胺类药（sympathomimeticamines）。۩该类药物的作用机制主要是兴奋肾上腺素受体或促进肾上腺素能神经末梢释放递质，通过递质产生肾上腺素样作用。儿茶酚胺类结构又称为儿茶酚胺类（catecholamines）药物，其代表药物是肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺。第四页，共三十四页，编辑于2023年，星期一第一节构效关系及分类

第五页，共三十四页，编辑于2023年，星期一第一节构效关系及分类

1)苯环上化学基团的不同2)烷胺侧链α碳原子上氢被取代3)氨基上氢原子被取代4)光学异构体第六页，共三十四页，编辑于2023年，星期一第一节构效关系及分类

药物分类（1）α受体激动药：去甲肾上腺素，间羟胺，去氧肾上腺素。（2）α、β受体激动药:肾上腺素，多巴胺，麻黄碱。（3）β受体激动药:异丙肾上腺素，多巴酚丁胺（4）兴奋α、β及DA受体激动药:多巴胺第七页，共三十四页，编辑于2023年，星期一第一节构效关系及分类第八页，共三十四页，编辑于2023年，星期一第二节α受体激动药α1、α2受体激动药（去甲肾上腺素）α1受体激动药（去氧肾上腺素）α2受体激动药（可乐宁）去甲肾上腺素（noradrenaline，NA，NE）【体内过程】☻口服无效：NA易被碱性肠液氧化破坏，剩余又被肠黏膜及肝脏代谢；☻皮下或肌内注射禁用：因局部血管强烈收缩，易发生局部组织坏死；☻静脉注射后，由于很快被组织摄取，作用仅能维持几分钟；☻采用静脉滴注法给药，维持有效血药浓度第九页，共三十四页，编辑于2023年，星期一【药理作用】对α受体具有强大激动作用，对α1、α2受体没有选择性，对心脏β1受体作用较弱，对β2受体几乎无影响。1．血管◙激动血管的α1受体，使血管收缩，主要是使小动脉和小静脉收缩。◙皮肤、黏膜血管>肾脏血管>脑、肝、肠系膜、骨骼肌血管。由于血管收缩，可使局部组织血流量减少，外周阻力增加。◙对冠状血管一般则表现为舒张作用，一方面是由于心脏的代谢产物腺苷的增加，使血管舒张所致；另一方面则是因血压升高，提高了冠状血管的灌注压所致。第十页，共三十四页，编辑于2023年，星期一2．心脏由于对心脏β1-R作用较弱，在整体情况下，血压↑↑→反射性兴奋迷走神经→心率↓血管收缩→外周阻力↑心输出量一般不变或稍降另外大剂量使用去甲肾上腺素还可诱发心律失常，但较肾上腺素少见。阿托品可对抗第十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期一3．血压升压作用强。☻小剂量i.v，因对血管收缩作用不剧烈，舒张压升高也不明显，故脉压差变化不大☻较大剂量时，因血管剧烈收缩使外周阻力明显增高，脉压差可变小。4．其他☻对其他平滑肌作用较弱，对受孕子宫可增加收缩频率；☻对机体代谢影响较小，仅在较大剂量时才出现血糖升高。第十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期一【临床应用】1．休克现已少用。♫主要用于各种休克（出血性休克禁用）早期血压骤降时，♫用小剂量NA短时间静脉滴注，以保证心、脑等主要器官的血液供应。♫若长期或大剂量应用，因使动脉压增加过高，外周阻力增大，心排出量反而下降，加重循环障碍。♫故常与α受体阻滞药酚妥拉明合用，降低其缩血管作用，保留β受体效应。第十三页，共三十四页，编辑于2023年，星期一2．药物中毒性低血压中枢抑制药中毒可引起低血压，用NA静脉滴注，可使血压回升，维持于正常水平。特别是氯丙嗪中毒时应选用NA，不宜选用肾上腺素。（为什么？？？）3．上消化道出血取该药1～3mg，适当稀释后口服，在食管或胃内利用其局部收缩黏膜血管，对食管静脉曲张破裂出血或胃出血可产生止血效果。第十四页，共三十四页，编辑于2023年，星期一【不良反应】1．局部组织坏死i.v时浓度过大、时间过长或泄漏出血管外。如发现外漏或注射部位苍白，立即进行热敷，用0.25%普鲁卡因10～20ml局部封闭及用α受体阻断药酚妥拉明5mg溶于生理盐水中皮下浸润注射，以对抗其缩血管作用。2．急性肾功能衰竭

时间过长或剂量过大，肾脏血管强烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤。用药期间尿量<25ml/h，应立即减量或停用，必要时应用甘露醇等利尿脱水药3．停药后的血压下降

长期i.v突然停药，可引起血压骤降，这是由于长期处于收缩状态的静脉在停药后迅速扩张，外周循环中血液瘀积，有效血循环量减少所致，所以应在逐渐减少滴注剂量和速度后再停药。【禁忌症】高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、严重微循环障碍及少尿、无尿的患者及孕妇禁用。第十五页，共三十四页，编辑于2023年，星期一间羟胺（metaraminol，阿拉明，aramine）特点：۩不易被MAO破坏，故作用较持久，۩对α受体兴奋作用较强，对β1受体作用较弱۩间羟胺被神经末梢摄取，置换后促使囊泡中的NA释放，间接发挥作用۩升压作用持久，对肾血管收缩作用较NA弱，所以心律失常及少尿等不良反应发生较少，۩可肌内注射，是NA用于各种休克早期的代用品。۩短时间内连续应用产生快速耐受性,因使囊泡内NA递质减少所致。第十六页，共三十四页，编辑于2023年，星期一去氧肾上腺素（苯肾上腺素，phenylephrine，新福林，neosynephrine）直接和间接兴奋α1受体，作用强度较NA弱，因不被MAO破坏，维持时间较NA长。由于血压↑，可反射性引起心率减慢。明显减少肾血流量，故一般不用于抗休克。可用于防治脊椎麻醉或全身麻醉引起的低血压。因兴奋瞳孔开大肌上的α1受体，可用于眼底检查、轻度变态反应性结膜充血等。甲氧明（methoxamine）作用机制与间羟胺相同，直接兴奋α1受体，但高浓度时可阻断β受体，收缩血管、升高血压，通过迷走神经反射使心率减慢，临床可用于阵发性室上性心动过速。可乐定（clonidine）可兴奋外周交感神经突触前膜的α2受体，反馈性引起神经递质释放的减少，产生降压作用。第十七页，共三十四页，编辑于2023年，星期一第三节α、β受体激动药肾上腺素（adrenaline）【体内过程】口服被碱性肠液破坏、部分在肠黏膜和肝脏中迅速灭活，不能达到有效的血药浓度。肌内注射由于舒张骨骼肌血管，吸收较快，作用维持时间短（仅10～30min）；皮下注射因能收缩皮肤血管，吸收缓慢，维持时间长（约1h），故一般以皮下注射为宜。肾上腺素在体内的摄取与代谢途径与去甲肾上腺素相似，迅速被组织摄取或由COMT/MAO破坏，由尿排出体外。第十八页，共三十四页，编辑于2023年，星期一【药理作用】1．心血管系统☻心脏：兴奋心脏β1受体☻血管：对血管的作用呈双向性。另外肾上腺素也能舒张冠状血管，除可兴奋冠状血管的β2受体外，其他机制同NA。☻血压：心肌收缩力+，传导+，心率+，心输出量+，同时舒张冠状血管，改善心肌的供血，是一个快速而强效的心脏兴奋药。但AD可提高心肌代谢，心肌耗氧量+，而引起心肌缺血，若剂量过大或静脉注射过快，则能引起心律失常，出现期前收缩，产生早搏，甚而引起心室纤颤兴奋小动脉及毛细血管前括约肌的α受体，使皮肤、黏膜、肾和胃肠道等器官的血管平滑肌收缩，其中以皮肤、黏膜血管收缩最为强烈；同时兴奋骨骼肌和肝脏的血管平滑肌上的β2受体，使这些器官的血管舒张。对血管、外周阻力的影响与剂量密切相关，治疗量或慢速静脉滴注时（10μg/分），心脏兴奋，心排出量+，收缩压+。同时血管平滑肌上的β2受体比α受体对低浓度肾上腺素的敏感性高，所以以骨骼肌和肝脏血管的扩张为主，总外周阻力不变或稍降，舒张压不变或下降，脉压加大；大剂量或快速静脉滴注时，血管平滑肌的α受体兴奋占主导地位，使皮肤、黏膜以及内脏的血管强烈收缩，同时激动肾小球动脉的β1受体，引起肾素释放，导致血管紧张素Ⅱ大量生成，剧烈收缩血管，使总外周阻明显升高，脉压差变小静脉注射的典型血压变化：给药后迅速出现明显的升压作用，而后出现微弱的降压作用。若事先给有α受体阻滞作用的药物（如氯丙嗪），再给AD，由于β2受体作用占优势，使升压转为降压，称为对肾上腺素作用的翻转。第十九页，共三十四页，编辑于2023年，星期一2．平滑肌☻兴奋支气管平滑肌上的β2受体而使其舒张，当处于痉挛状态时，作用更明显。☻兴奋支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞上的β2受体，抑制其释放组胺和其他过敏介质。☻兴奋支气管黏膜上的α受体，使黏膜血管收缩，毛细血管通透性↓，利于消除黏膜水肿。3．代谢

☻兴奋α受体和β2受体使肝糖元分解，血糖升高，作用较NA显著。☻降低组织对葡萄糖的摄取和激活甘油三酯酶，加速脂肪分解，使游离脂肪酸升高。总之，AD使机体的代谢增强，组织的耗氧量显著增加（20%～30%），体温升高。第二十页，共三十四页，编辑于2023年，星期一6.中枢神经系统不易透过血脑屏障治疗量无中枢兴奋作用大剂量有中枢兴奋作用第二十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期一【临床应用】1．心脏骤停

——由于溺水、麻醉意外、手术意外、药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等。☻作心室内注射时，须同时心脏按摩、人工呼吸、纠正酸中毒等。对电击引起的心脏骤停，应配合除颤器或利多卡因等除颤。第二十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期一2．过敏性休克为治疗过敏性休克的首选药。休克现象：☻心脏抑制和小血管扩张、毛细血管通透性↑，循环血量↓→血压↓；☻支气管痉挛→呼吸困难等症状。AD☻α受体，收缩小动脉和毛细血管→通透性↓☻

β1受体，改善心功能☻

β2受体可缓解支气管痉挛和过敏介质释放↓总之，应用AD，可迅速缓解过敏性休克引起的心跳微弱、血压下降、喉头和支气管黏膜下水肿及支气管平滑肌痉挛引起的呼吸困难等症状。第二十三页，共三十四页，编辑于2023年，星期一3．支气管哮喘控制急性发作，皮下或肌内注射后数分钟内奏效。因不良反应严重，仅用于急性发作。4.血管神经性水肿及血清病：迅速解除症状。第二十四页，共三十四页，编辑于2023年，星期一5．与局麻药配伍

意义：收缩局部血管，延缓局麻药的吸收，延长局麻药的麻醉时间，减少吸收中毒可能性。用法与用量：一般局麻药中AD的浓度为1:250000，一次用量不宜超过0.3mg。在肢体远端部位如手指、足趾、耳部、阴茎等手术，局麻药物中禁止加入AD，以免引起局部坏死。5．局部止血

鼻黏膜和齿龈出血，将浸有0.1%盐酸肾上腺素的纱布填塞出血处，收缩血管而止血。第二十五页，共三十四页，编辑于2023年，星期一【不良反应】☻一般不良反应：心悸、烦躁、头痛和血压升高等☻大剂量时☻α受体兴奋过强使血压剧升，有诱发脑溢血的危险，老年人应当慎用。☻β1受体兴奋过强，心肌耗氧量增加，可引起心肌缺血和心律失常，甚至纤颤。【禁忌症】高血压、器质性心脏病、脑动脉硬化、糖尿病和甲状腺功能亢进症等禁用。第二十六页，共三十四页，编辑于2023年，星期一麻黄碱（ephedrine）化学性质稳定，口服易吸收，易透过血脑屏障，大部分以原形经肾脏排泄，小部分氧化脱胺。消除缓慢，作用持久，一次给药维持3～6h。作用：直接激动α1、α2、β1和β2受体促进NA释放，间接发挥NA样作用与AD比较，具有下列特点：①兴奋心脏、收缩血管、升压和舒张支气管的作用弱而持久；②有明显的中枢兴奋作用；③连续应用易产生快速耐受性。第二十七页，共三十四页，编辑于2023年，星期一临床应用：①轻症支气管哮喘发作。②常用0.5%～1%的溶液滴鼻，明显改善鼻黏膜充血引起的鼻塞。③防治硬膜外和蛛网膜下腔麻醉引起的低血压④缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤黏膜症状等。不良反应中枢兴奋所致的不安、失眠等，晚间服用宜加镇静催眠药以防止失眠。快速耐受性明显，每日用药不超过3次。禁忌症同肾上腺素。第二十八页，共三十四页，编辑于2023年，星期一α、β受体及多巴胺受体激动药多巴胺（dopamine，DA）是NA、AD生物合成前体，药用是人工合成品。【药理作用】主要兴奋α、β1受体及多巴胺受体，对β2受体作用微弱。1．心血管系统（1）心脏：（2）血管和血压：2．肾脏高浓度能兴奋心脏的β1受体，还能促进肾上腺素能神经末梢释放NA，使心肌收缩力↑，输出量↑；一般剂量对心率影响不大，大剂量可加快心率而诱发心律失常，但作用较弱。☻治疗量激动皮肤、黏膜血管的α受体，收缩血管，并激动肾、肠系膜和冠状血管上的多巴胺受体，舒张血管，但对β2受体作用微弱，最终对外周阻力几乎没有什么影响。由于该药在增加收缩压的同时对舒张压影响不大，会导致脉压差增大。☻大剂量明显兴奋心脏和收缩血管，收缩压和舒张压都明显上升。对血管和血压的作用可被α受体阻滞药酚妥拉明所拮抗。☻兴奋肾血管多巴胺受体，舒张肾血管，使肾血流量和肾小球滤过率增加，增加尿量。☻直接兴奋肾小管上的多巴胺受体，产生排钠利尿作用。☻大剂量时，由于兴奋肾血管α受体，使肾血管明显收缩，反使肾血流量减少，尿量减少。第二十九页，共三十四页，编辑于2023年，星期一【临床应用】用于治疗各种休克，尤其适用于伴有心肌收缩力减弱、尿量减少而血容量已补足的休克。此外，还可与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。【不良反应】一般较轻，偶见恶心、呕吐。剂量过大或滴注过快，可出现心动过速、心律失常等，一旦出现，应减慢滴速或停药。第三十页，共三十四页，编辑于2023年，星期一第四节β受体激动药β1、β2受体激动药（异丙肾上腺素）β1受体激动药（多巴酚丁胺）β2受体激动药（沙丁胺醇、特布他林）异丙肾上腺素（isoprenaline）人工合成品，是经典的β1、β2R激动药，对αR无影响，临床用盐酸盐。【体内过程】口服后在肝脏代谢而失效，故口服无效；舌下给药因能扩张局部黏膜血管而迅速吸收，但吸收不规则；气雾剂吸入或注射给药，吸收较快。在体内被COMT所代谢，维持时间较短，但比肾上腺素略长